Ινσουλίνη και GLP-1RAs : Ένας λογικός συνδυασμός

Αθ. Μιχαλόπουλος

Ο συνδυασμός ενός Ινκρετινομιμητικού, είτε (DPP)-4 inhibitor είτε glucagon-likepeptidereceptoragonist (GLP-1RAs) με μια Βασική Ινσουλίνη έχει θεωρητικά την παρακάτω λογική.

 

Ενώ η Βασική Ινσουλίνη βελτιώνει τη ρύθμιση της Γλυκόζης νηστείας (FPG), η γλυκοζο-εξαρτώμενη δράση των Ινκρετινών προσφέρει επιπλέον βελτίωση του μεταγευματικού σακχάρου (PPG) με σχετική σταθεροποίηση των τιμών της γλυκόζης. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τη βελτίωση της HbA1c, την πιθανή ελάττωση των αναγκών σε Ινσουλίνη όπως και την μείωση της αύξησης ή και την ελάττωση του βάρους. Κατ’ αυτό τον τρόπο ο συνδυασμός ενός Ινκρετινομιμητικού με μια Βασική Ινσουλίνη δίνει τη δυνατότητα καλύτερου γλυκαιμικού ελέγχου με μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Πέραν αυτού, το επιπλέον όφελος είναι ότι η Βασική Ινσουλίνη θεωρητικά συμπληρώνει – επικουρεί την ενδογενή παραγωγή Ινσουλίνης και κατ’ αυτή την έννοια «ξεκουράζει» το β-κύτταρο, διευκολύνοντας την ενδογενή ινσουλινική ανταπόκριση όποτε αυτό χρειασθεί. Η βάση αυτής της θεωρητικής προσέγγισης βασίζεται σε μελέτες που έδειξαν ότι η θεραπεία με Ινκρετινομιμητικά βελτίωσε τη λειτουργία του β-κυττάρου όπως και τη μάζα των β-κυττάρων.

 

Πέραν από την υπογλυκαιμική δράση, οι GLP-1RΑs ελαττώνουν την κινητικότητα του γαστρεντερικού συστήματος κάτι που, σε συνδυασμό με την αύξηση του κορεσμού που προκαλούν, έχει ευνοϊκή επίδραση στο βάρος του σώματος. Αυτή η ιδιότητα πιθανόν να μειώνει την αύξηση του βάρους που προκαλεί η Ινσουλίνη κάτι που μπορεί να ενισχυθεί επιπλέον από την ελάττωση των αναγκών σε Ινσουλίνη.

 

Τι λένε οι μελέτες

 

Προσθήκη GLP-1RΑs στη Βασική Ινσουλίνη.

 

Σε μια μη ελεγχόμενη αναδρομική μελέτη, μια ομάδα 188 ασθενών που έπαιρναν Ινσουλίνη, η προσθήκη Εξενατίδης είχε σαν αποτέλεσμα ελάττωση της A1C –0.66% (P < 0.001) από την τιμή εκκίνησης (8.05%) μετά από 6 μήνες θεραπείας, βελτίωση που διατηρήθηκε 27 μήνες. Σημειωτέον ότι ~70% των ασθενών σε αυτή τη μελέτη είχαν διάρκεια ΣΔ >10 χρόνια, γεγονός που δείχνει ότι η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου μπορεί να επιτευχθεί και σε προχωρημένα στάδια της νόσου.

 

Σε μιαν άλλη προοπτική, ελεγχόμενη και τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 30-εβδομάδων , η οποία περιελάμβανε 261 ασθενείς με Τ2 Διαβήτη, βρέθηκαν παρόμοιες βελτιώσεις στη ρύθμιση του σακχάρου όταν Εξενατίδη προστέθηκε στη Βασική Ινσουλίνη Glargine (με ή χωρίς αντιδιαβητικά χάπια). Η Εξενατίδη ελάττωσε την A1C κατά 1.74% από την τιμή εκκίνησης και αυτή η ελάττωση ήταν σημαντικά καλύτερη (P < 0.001) από τη χορήγηση placebo (–1.04%). Η επιπλέον η ομάδα του εικονικού φαρμάκου ( placebogroup) χρειάστηκε αύξηση της Ινσουλίνης κατά 7 μονάδες. Η βελτίωση της A1C ήταν αποκλειστικά αποτέλεσμα της βελτίωσης του μεταγευματικου σακχάρου (PPG) ενισχύοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τη θεωρία της συμπληρωματικής δράσης των δύο φαρμάκων.

 

Η αποτελεσματικότητα του σχήματος Βασική Ινσουλίνη συν GLP-1RA ενισχύθηκε παραπέρα και με μια άλλη αναδρομική μελέτη. Παχύσαρκοι ασθενείς με Τ2 Διαβήτη στους οποίου προστέθηκε είτε Liraglutide (n = 40) είτε Exenatide (n = 21) στη Βασική Ινσουλίνη είχαν μέση ελάττωση της A1C: απο 8.9% στην αρχή της μελέτης στο 7.9% στους 7 μήνες (P < 0.001).

 

Μια μικρή μελέτη παρατήρησης με Παχύσαρκους Τ2 Διαβητικούς που έπαιρναν μεγάλες δόσεις Βασικής Ινσουλίνης (μέση ημερήσια δόση 192 ± 77 units/day) έδειξε το όφελος του παραπάνω συνδυασμού σε άτομα με μεγάλη αντίσταση στην Ινσουλίνη. Μετά από 12 εβδομάδες συγχορήγησης Βασικής Ινσουλίνης με Liraglutide, η A1C ελαττώθηκε κατά 1.4%. Αυτή η βελτίωση είναι ακόμη πιο αξιοσημείωτη αν ληφθει υπ’ όψη ότι συγχρόνως ελαττώθηκε και η δόση της Βασικής Ινσουλίνης κατά 28%.

 

Η μελέτη GetGoal-Duo 1 μελέτησε τη συμπληρωματική δράση της Lixisenatide και της Ινσουλίνης Glargine σε ασθενείς με ΣΔ Τ2 με δευτερογενή αστοχία . Μετά τη φάση εισαγωγής (run-inphase) διάρκειας 12 εβδομάδων κατά την οποία έγινε έναρξη της Ινσουλίνης Glargine , οι ασθενείς με A1C ≥7% τυχαιοποιήθηκαν σε ομάδα που ελάμβανε 20 μglixisenatide (n = 223) και σε ομάδα placebo (n = 223) για 24 εβδομάδες με συνέχιση της χορήγησης Ινσουλίνης Glargine. Στο τέλος της μελέτης η A1C ήταν –0.32% χαμηλότερη στην ομάδα της Lixisenatide, (P < 0.0001), επίσης υπήρχε μια σημαντική βελτίωση στη μεταγευματική γλυκαιμία σε σχέση με την ομάδα placebo.

 

Σε ασθενείς με Τ2ΣΔ που ήδη ελάμβαναν Ινσουλίνη, στη μελέτη GetGoal-L συγκρίθηκε η προσθήκη 20 μgLixisenatide μια φορά την ημέρα σε σχέση με placebo. Μετά 24 εβδομάδες, η Lixisenatide ελάττωσε σημαντικά την A1C και βελτίωσε τη μεταγευματική γλυκόζη. Μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που ελάμβαναν Lixisenatide πέτυχαν A1C <7.0% σε σύγκριση με την ομάδα placebo (28 vs. 12%; P < 0.0001). Οι μελέτες GetGoal ενίσχυσαν παραπέρα τη θεωρία ότι οι βραχείας δράσης (short-acting) GLP-1RAs, όπως η Lixisenatide, είναι αποτελεσματικές στη ρύθμιση της μεταγευματικής γλυκαιμίας.

 

Ο συνδυασμός ενός μακράς δράσης (long-acting) GLP-1RAs με βασική Ινσουλίνη έχει ερευνηθεί πρόσφατα. Σε μια μελέτη συγκρίθηκε η χορήγηση συνδυασμού ινσουλίνης Glargine είτε με Albiglutide είτε με γευματικήινσουλίνη lispro. Οι ασθενείς που ελάμβαναν όλοι βασική Ινσουλίνη χωρίστηκαν τυχαία σε δύο ομάδες που η μια ελάμβανε μια φορά την εβδομάδα 30 mgalbiglutide (n = 282) και η άλλη ινσουλίνη lispro (n = 281) ενώ συνέχιζαν είτε Metformin είτε Thiazolidinedione. Μετά 26 εβδομάδες θεραπείας η A1C ήταν –0.82 και –0.66% με Albiglutide και Ινσουλίνη lispro αντίστοιχα. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι οι GLP-1RAs μπορούν να αποτελέσουν μια εναλλακτική λύση για ασθενείς που είτε αδυνατούν είτε δεν θέλουν να μπουν σε ένα σχήμα προγευματικης Ινσουλινοθεραπείας.

 

Προσθήκη Βασικής Ινσουλίνης σε GLP-1RΑs

 

Όπως έχει μελετηθεί η προσθήκη GLP-1RΑs στη Βασική Ινσουλίνη έτσι έχουν γίνει μελέτες που εξέτασαν το αποτέλεσμα της προσθήκης Βασικής Ινσουλίνης σε ασθενείς που ήδη ελάμβαναν GLP-1RΑs.

 

Σε μια μελέτη, 38 ασθενείς (διάρκεια Διαβήτη 8.5 χρόνια) έλαβαν Εxenatide (μέγιστη δόση 10 μg δυο φορές την ημέρα) μαζί με Μετφορμίνη για μια περίοδο εισαγωγής (run-inperiod) 8 εβδομάδων μετά την οποία τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες. Στη μία ομάδα προστέθηκε ινσουλίνη glargine σ τη δε άλλη χορηγήθηκε ινσουλίνη glargine και εικονικό φάρμακο (η exenatide διεκόπη). Μετά 24 εβ. η A1C ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της exenatide (από 7.8–6.45%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (7.8–7.3%), παρά το γεγονός ότι η στατιστική διαφορά δεν ήταν σημαντική (P = 0.06). Επιπλέον μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που συνέχισαν την exenatide (76%) πέτυχαν την τιμή στόχο της A1C <7.0% σε σχέση με την άλλη ομάδα (24%, P = 0.003).

 

Μια από τις μεγαλύτερες ερευνητικές εργασίες που εξέτασαν το συνδυασμό GLP-1RAs με Ινσουλίνη, ήταν η προοπτική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 988 insulin-naïve ασθενείς με Τ2ΣΔ. Ασθενείς που δεν κατόρθωσαν να πετύχουν καλή ρύθμιση του σακχάρου με Μετφορμίνη +/- Σουλφονυλουρία έλαβαν για μια περίοδο 12 εβ (run-inperiod) ≥1,500 mg/daymetformin μαζί με liraglutide (1.8 mg μια φορά την ημέρα) και διακοπή της σουλφονυλουρίας. Το 61% των ασθενών επέτυχε το στόχο της A1C <7.0%. Μετά τη συμπλήρωση της εισαγωγικής φάσης (runperiod ), οι ασθενείς που δεν πέτυχαν το στόχο (ασθενείς μεA1C >7.0%) χωρίστηκαν τυχαία σε μία ομάδα που συνέχισε Μετφορμίνη συν liraglutide και σε μια άλλη στη οποία στο υπάρχον σχήμα προσετέθη ινσουλίνη detemir (με τιτλοποίηση ώστε το FPG να διατηρείται 72–108 mg/dl) για ακόμη 26 weeks. Στο τέλος της μελέτης παρατηρήθηκε περαιτέρω πτώση της A1C κατά –0.51% ενώ στην άλλη ομάδα δεν υπήρξε παραπέρα μείωση της A1C . Παρά την έλλειψη ομάδας ελέγχου με μόνη θεραπεία Ινσουλίνη μετά τη φάση εισαγωγής, και η οποία θα μπορούσε να ελέγξει σε ποιο βαθμό μόνο η χορήγηση Ινσουλίνης ήταν υπεύθυνη για τη μείωση της A1C, αυτή η μελέτη σε συνδυασμό με άλλες παρόμοιες ενισχύουν την άποψη ότι ο συνδυασμός αυτός είναι αποτελεσματικός.

 

Το όφελος της προσθήκης ινσουλίνης σε ένα GLP-1RAs επιβεβαιώθηκε και σε μια άλλη μελέτη στην οποία χορηγήθηκαν δύο διαφορετικές Ινσουλίνες (protaminatedinsulinlispro και insulinglargine) σε συνδυασμό με exenatide (διάρκεια >3 months) σε ασθενείς με Τ2ΣΔ (διάρκεια Διαβήτη 9.9 years). Παρατηρήθηκε μείωση της A1C –1.16 και –1.40% στην ομάδα της insulinlispro και insulinglargine, αντίστοιχα. Ο σχεδιασμός της μελέτης δεν περιελάμβανε ομάδα είτε μόνο με insulin είτε μόνο με exenatide.

 

Η επίδραση στο βάρος του σώματος.

 

Η αύξηση του βάρους του σώματος είναι μια συνήθης ανεπιθύμητη παρενέργεια της Ινσουλινοθεραπείας. Αντίθετα η θεραπεία με GLP-1RAs κατά κανόνα οδηγεί σε ελάττωση του βάρους του σώματος. Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου που επιτυγχάνεται με τη συγχορήγηση ινκρετινικών φαρμάκων επιτρέπει την ελάττωση της δόσης της Ινσουλίνης, κάτι που ενισχύει παραπέρα τη δυνατότητα των GLP-1RAs να μειώνουν το βάρος. Για παράδειγμα στη μελέτη του Yoonetal. με insulin συν exenatide, το βάρος του σώματος μειώθηκε σημαντικά από τις αρχικές τιμές, κατά –2.4 kg (P < 0.001) στους 6 μήνες και κατά –6.2 kg (P < 0.001) στους 12–18 μήνες. Ακόμη μεγαλύτερη μείωση του βάρους παρατηρήθηκε σε μια αναδρομική μελέτη σε παχύσαρκους ασθενείς με Τ2ΣΔ (n = 160). Σε αυτή τη μελέτη στους 12 μήνες μετά την έναρξη της exenatide, σε ασθενείς που ήδη ελάμβανα βασική ινσουλίνη, η μέση απώλει βάρους ήταν 12.8 kg, γεγονός που καταδεικνύει τη δυνατότητα θεραπείας υπέρβαρων και παχύσαρκων ασθενών με ΣΔΤ2 με συνδυασμό ινσουλίνης και GLP-1RAs

 

Η δόση της Ινσουλίνης.

 

Ο συνδυασμός GLP-1RAs και βασικής Ινσουλίνης προσφέρει και την προοπτική της ελάττωσης των αναγκών σε ινσουλίνη. Μια προοπτική ιδιαίτερα ελκυστική γιατί αυξάνει την πιθανότητα μείωσης του κινδύνου υπογλυκαιμίας και αύξησης του βάρους.

 

Στις περισσότερες μελέτες που GLP-1RAs προστέθηκε στη βασική Ινσουλίνη υπήρξε σημαντική μείωση της δόσης της Ινσουλίνης (Table 1), η οποία ανάλογα με τα χαρακτηριστικά της ομάδας των ασθενών κυμαινόταν μεταξύ 15 and 63%. Λαμβάνοντας υπ’ όψη τη σχέση ανάμεσα στη δόση της Ινσουλίνης και την αύξηση του βάρους, οι GLP-1RAs έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σαν μέθοδος ελάττωσης της δόσης της ινσουλίνης σε παχύσαρκους Τ2 Διαβητικούς. Για παράδειγμα μια μελέτη σχεδιάστηκε με σκοπό να μειώσει τη δόση της ινσουλίνης σε ασθενείς με ιδιαίτερα υψηλή αντίσταση στην ινσουλίνη και πέτυχε μείωση των ημερήσιων αναγκών κατά 28% μαζί με βελτίωση της A1C. Μερικοί ασθενείς μάλιστα μπόρεσαν να διακόψουν πλήρως τη χορήγηση Ινσουλίνης μετά την έναρξη θεραπείας με GLP-1Ras. Όμως μια μετανάλυση της ένωσης των Βρετανών Διαβητολόγων (AssociationofBritishDiabetologists) βρήκε ότι η πλήρης διακοπή της Βασικής Ινσουλίνης προκάλεσε επιδείνωση της γλυκαιμικής ρύθμισης σε ποσοστό , 50% των ασθενών. Γι’ αυτό το λόγο πλήρης διακοπή της Βασικής Ινσουλίνης δεν συνιστάται. Επίσης μια άλλη μελέτη βρήκε ότι οι μείωση της δόσης της Ινσουλίνης δεν διατηρείται μετά 12 μήνες, πιθανόν λόγω της εξελικτικής φύσης της νόσου. Σε άλλη μελέτη όπου η βασική ινσουλίνη αντικαταστάθηκε από exenatide, βρέθηκε ότι ενώ είναι δυνατόν να γίνει με επιτυχία η αντικατάσταση με GLP-1RAs σε κάποιους ασθενείς, εκείνοι με μακρότερη διάρκεια της νόσου και με μεγαλύτερες ανάγκες σε ινσουλίνη ( δηλ μικρότερη λειτουργία β-κυττάρου) ήταν σε μεγαλύτερο κίνδυνο αποτυχίας διατήρησης της ρύθμισης.

 

 

 

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

 

Όπως συμβαίνει συνήθως, χρειάζεται χρόνος για να καθιερωθούν οι πιο αποτελεσματικές θεραπείες. Εν τούτοις τα μέχρι σήμερα ευρήματα των μελετών αποδεικνύουν τη συμπληρωματική δράση της Βασικής Ινσουλίνης όταν συγχορηγείται με GLP-1RAs ανεξάρτητα με τη σειρά έναρξης χορήγησης.

 

Η χορήγηση της βασικής ινσουλίνης προϋποθέτει τη χρήση ένεσης γεγονός που διευκολύνει στην πράξη την επιλογή χορήγησης GLP-1RΑs. Ήδη δε δοκιμάζονται έτοιμοι συνδυασμοί GLP-1RΑs και βασικής Ινσουλίνης σε μια σύριγγα. Επιπλέον παρά το γεγονός ότι η ένεση θεωρείται ένα εμπόδιο στη χορήγηση φαρμάκου παραδόξως η χορήγηση με υποδόρια ένεση GLP-1RΑs δεν φαίνεται να δυσαρεστεί τους ασθενείς.

 

Οι παρενέργειες από το ΓΕΣ όπως η ναυτία είναι συχνές με την έναρξη της θεραπείας με GLP-1RAs. Παρ’ όλα αυτά φαίνεται ότι είναι παροδικές και μπορούν να ελεγχθούν με τιτλοποίηση της δόσης. Σε μερικές μελέτες βρέθηκε επίσης ότι η διάρροια αποτελεί για κάποιους ασθενείς πρόβλημα. Η επιμονή των γαστρεντερικών συμπτωμάτων μπορεί να προκαλέσει πρόβλημα συμμόρφωσης στη θεραπεία..

 

Ανάλογα με τη στόχευση της θεραπείας, γλυκαιμία νηστείας ή μεταγευματική (FBG ή PPG), σημασία έχει το φαρμακοκινητικό προφίλ των διαφόρων GLP-1RAs . Τα βραχείας δράσης GLP-1RAs όπως η Exenatide και η Lixisenatide είναι καταλληλότερα για τη ρύθμιση της μεταγευματικής γλυκαιμίας, εν μέρει λόγω επίδρασης στην κένωση του στομάχου, ενώ τα μακράς δράσεως έχουν επίδραση στη γλυκαιμία νηστείας. Η εβδομαδιαία Exenatide και η liraglutide είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά στη μείωση της A1C και πιθανόν να ταιριάζουν καλύτερα σε ασθενείς με υψηλή A1C.

 

Τα στοιχεία από τις μελέτες δείχνουν ότι σε κάθε περίπτωση, η βασική ινσουλίνη μπορεί να προστεθεί στις ινκρετινικές θεραπείες και αντιστρόφως και πάντα με κλινικό όφελος. Ειδικά η προσθήκη βασικής ινσουλίνης σε ινκρετινικές θεραπείες ξεπερνά την ανάγκη της προς τα κάτω τιτλοποίησης της δόσης. Από την άλλη μεριά η προσθήκη ινκρετινικών στη βασική ινσουλίνη μπορεί να μειώσει τις ανάγκες σε ινσουλίνη και μ’ αυτό τον τρόπο τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας και να διευκολύνει τον έλεγχο του βάρους. Η τιτλοποίηση της δόσης προς τα κάτω συνιστάται τουλάχιστον όταν προστίθεται GLP-1RA. Αλλά σε κάθε περίπτωση είναι ένα βήμα εντατικοποίησης πιο αποδεκτό από τη χορήγηση προγευματικής ινσουλίνης.

 

Πολλές μελέτες βρήκαν πολύ μικρά ποσοστά υπογλυκαιμίας με τη χορήγηση συνδυασμού βασικής ινσουλίνης και ινκρετινικών, σε μερικές περιπτώσεις ποσοστά συγκρινόμενα με εικονικό φάρμακο (placebo) (Tables 12). Σοβαρή υπογλυκαιμία είναι σπάνια και μόνο μεμονωμένες περιπτώσεις αναφέρονται στις μελέτες.

 

Η Exenatide και η liraglutide , και οι δύο, ελαττώνουν την Αρτηριακή Πίεση, το βάρος σώματος και βελτιώνουν το λιπιδαιμικό προφίλ σε ασθενείς με Τ2ΣΔ. Αυτό καθιστά το συνδυασμό ινσουλίνης με ινκρετινικές θεραπείες μια ελκυστική προοπτική για ασθενείς με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Τέλος το ευνοϊκό αποτέλεσμα που έχουν οι GLP-1RAs στο βάρος του σώματος είναι ένα πλεονέκτημα στη θεραπεία των παχύσαρκων Τ2 Διαβητικών που χρειάζονται ινσουλίνη.

 

Η υπογλυκαιμία αποτελεί ένα μεγάλο πρόβλημα οικονομικό και ιατρικό. Τα χαμηλά ποσοστά υπογλυκαιμίας που παρατηρούνται στη συνδυαστική θεραπεία GLP-1RAs και ινσουλίνης μπορεί να βοηθήσει στην μείωση των επεισοδίων.

 

Τέλος αν η θεραπεία με συνδυασμό GLP-1RAs και ινσουλίνης αποδειχτεί ότι επιβραδύνει την εξέλιξη του Διαβήτη αυτό θα αποτελέσει ένα μεγάλο πλεονέκτημα στην αντιμετώπιση της νόσου.

 



 



 

DruckerDJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006;3:153165pmid:16517403

 

 

BuseJB et al. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2011;154:103112pmid:21138825

 

 

 

SeinoY et al GETGOAL-L Asia Study Investigators. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in Asian patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on basal insulin with or without a sulfonylurea (GetGoal-L-Asia). Diabetes Obes Metab 2012;14:910917pmid:22564709

 

 

 

FonsecaVA et al GetGoal-Mono Study Investigators. Efficacy and safety of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono). Diabetes Care 2012;35:12251231pmid:22432104

 

 

 

RosenstockJ et al. Efficacy and safety of once-daily lixisenatide added on to titrated glargine plus oral agents in type 2 diabetes: GetGoal-Duo 1 Study (Abstract). Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A18

 

 

 

RiddleMC et al. Efficacy and safety of once-daily lixisenatide in type 2 diabetes insufficiently controlled with basal insulin ± metformin: GetGoal-L Study (Abstract). Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A251

 

 

 

RosenstockJ et alOnce-weekly GLP-1 receptor agonist albiglutide vs. titrated prandial lispro added on to titrated basal insulin glargine in type 2 diabetes (T2D) uncontrolled on glargine plus oral agents: similar glycemic control with weight loss and less hypoglycemia (Abstract). Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A15

 

 

 

VilsbøllT et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2012;344:d7771pmid:22236411

 

 

 

AstrupA, RössnerS,Van GaalL et al.,. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2009;374:16061616pmid:19853906

 



 

Ο συνδυασμός ενός Ινκρετινομιμητικού, είτε (DPP)-4 inhibitor είτε glucagon-likepeptidereceptoragonist (GLP-1RAs) με μια Βασική Ινσουλίνη έχει θεωρητικά την παρακάτω λογική.

Ενώ η Βασική Ινσουλίνη βελτιώνει τη ρύθμιση της Γλυκόζης νηστείας (FPG), η γλυκοζο-εξαρτώμενη δράση των Ινκρετινών προσφέρει επιπλέον βελτίωση του μεταγευματικού σακχάρου (PPG) με σχετική σταθεροποίηση των τιμών της γλυκόζης. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τη βελτίωση της HbA1c, την πιθανή ελάττωση των αναγκών σε Ινσουλίνη όπως και την μείωση της αύξησης ή και την ελάττωση του βάρους. Κατ’ αυτό τον τρόπο ο συνδυασμός ενός Ινκρετινομιμητικού με μια Βασική Ινσουλίνη δίνει τη δυνατότητα καλύτερου γλυκαιμικού ελέγχου με μικρότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Πέραν αυτού, το επιπλέον όφελος είναι ότι η Βασική Ινσουλίνη θεωρητικά συμπληρώνει – επικουρεί την ενδογενή παραγωγή Ινσουλίνης και κατ’ αυτή την έννοια «ξεκουράζει» το β-κύτταρο, διευκολύνοντας την ενδογενή ινσουλινική ανταπόκριση όποτε αυτό χρειασθεί. Η βάση αυτής της θεωρητικής προσέγγισης βασίζεται σε μελέτες που έδειξαν ότι η θεραπεία με Ινκρετινομιμητικά βελτίωσε τη λειτουργία του β-κυττάρου όπως και τη μάζα των β-κυττάρων.

Πέραν από την υπογλυκαιμική δράση, οι GLP-1RΑs ελαττώνουν την κινητικότητα του γαστρεντερικού συστήματος κάτι που, σε συνδυασμό με την αύξηση του κορεσμού που προκαλούν, έχει ευνοϊκή επίδραση στο βάρος του σώματος. Αυτή η ιδιότητα πιθανόν να μειώνει την αύξηση του βάρους που προκαλεί η Ινσουλίνη κάτι που μπορεί να ενισχυθεί επιπλέον από την ελάττωση των αναγκών σε Ινσουλίνη.

Τι λένε οι μελέτες

Προσθήκη GLP-1RΑs στη Βασική Ινσουλίνη.

Σε μια μη ελεγχόμενη αναδρομική μελέτη, μια ομάδα 188 ασθενών που έπαιρναν Ινσουλίνη, η προσθήκη Εξενατίδης είχε σαν αποτέλεσμα ελάττωση της A1C –0.66% (P < 0.001) από την τιμή εκκίνησης (8.05%) μετά από 6 μήνες θεραπείας, βελτίωση που διατηρήθηκε 27 μήνες. Σημειωτέον ότι ~70% των ασθενών σε αυτή τη μελέτη είχαν διάρκεια ΣΔ >10 χρόνια, γεγονός που δείχνει ότι η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου μπορεί να επιτευχθεί και σε προχωρημένα στάδια της νόσου.

Σε μιαν άλλη προοπτική, ελεγχόμενη και τυχαιοποιημένη μελέτη διάρκειας 30-εβδομάδων , η οποία περιελάμβανε 261 ασθενείς με Τ2 Διαβήτη, βρέθηκαν παρόμοιες βελτιώσεις στη ρύθμιση του σακχάρου όταν Εξενατίδη προστέθηκε στη Βασική Ινσουλίνη Glargine (με ή χωρίς αντιδιαβητικά χάπια). Η Εξενατίδη ελάττωσε την A1C κατά 1.74% από την τιμή εκκίνησης και αυτή η ελάττωση ήταν σημαντικά καλύτερη (P < 0.001) από τη χορήγηση placebo (–1.04%). Η επιπλέον η ομάδα του εικονικού φαρμάκου ( placebogroup) χρειάστηκε αύξηση της Ινσουλίνης κατά 7 μονάδες. Η βελτίωση της A1C ήταν αποκλειστικά αποτέλεσμα της βελτίωσης του μεταγευματικου σακχάρου (PPG) ενισχύοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τη θεωρία της συμπληρωματικής δράσης των δύο φαρμάκων.

Η αποτελεσματικότητα του σχήματος Βασική Ινσουλίνη συν GLP-1RA ενισχύθηκε παραπέρα και με μια άλλη αναδρομική μελέτη. Παχύσαρκοι ασθενείς με Τ2 Διαβήτη στους οποίου προστέθηκε είτε Liraglutide (n = 40) είτε Exenatide (n = 21) στη Βασική Ινσουλίνη είχαν μέση ελάττωση της A1C: απο 8.9% στην αρχή της μελέτης στο 7.9% στους 7 μήνες (P < 0.001).

Μια μικρή μελέτη παρατήρησης με Παχύσαρκους Τ2 Διαβητικούς που έπαιρναν μεγάλες δόσεις Βασικής Ινσουλίνης (μέση ημερήσια δόση 192 ± 77 units/day) έδειξε το όφελος του παραπάνω συνδυασμού σε άτομα με μεγάλη αντίσταση στην Ινσουλίνη. Μετά από 12 εβδομάδες συγχορήγησης Βασικής Ινσουλίνης με Liraglutide, η A1C ελαττώθηκε κατά 1.4%. Αυτή η βελτίωση είναι ακόμη πιο αξιοσημείωτη αν ληφθει υπ’ όψη ότι συγχρόνως ελαττώθηκε και η δόση της Βασικής Ινσουλίνης κατά 28%.

Η μελέτη GetGoal-Duo 1 μελέτησε τη συμπληρωματική δράση της Lixisenatide και της Ινσουλίνης Glargine σε ασθενείς με ΣΔ Τ2 με δευτερογενή αστοχία . Μετά τη φάση εισαγωγής (run-inphase) διάρκειας 12 εβδομάδων κατά την οποία έγινε έναρξη της Ινσουλίνης Glargine , οι ασθενείς με A1C ≥7% τυχαιοποιήθηκαν σε ομάδα που ελάμβανε 20 μglixisenatide (n = 223) και σε ομάδα placebo (n = 223) για 24 εβδομάδες με συνέχιση της χορήγησης Ινσουλίνης Glargine. Στο τέλος της μελέτης η A1C ήταν –0.32% χαμηλότερη στην ομάδα της Lixisenatide, (P < 0.0001), επίσης υπήρχε μια σημαντική βελτίωση στη μεταγευματική γλυκαιμία σε σχέση με την ομάδα placebo.

Σε ασθενείς με Τ2ΣΔ που ήδη ελάμβαναν Ινσουλίνη, στη μελέτη GetGoal-L συγκρίθηκε η προσθήκη 20 μgLixisenatide μια φορά την ημέρα σε σχέση με placebo. Μετά 24 εβδομάδες, η Lixisenatide ελάττωσε σημαντικά την A1C και βελτίωσε τη μεταγευματική γλυκόζη. Μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που ελάμβαναν Lixisenatide πέτυχαν A1C <7.0% σε σύγκριση με την ομάδα placebo (28 vs. 12%; P < 0.0001). Οι μελέτες GetGoal ενίσχυσαν παραπέρα τη θεωρία ότι οι βραχείας δράσης (short-acting) GLP-1RAs, όπως η Lixisenatide, είναι αποτελεσματικές στη ρύθμιση της μεταγευματικής γλυκαιμίας.

Ο συνδυασμός ενός μακράς δράσης (long-acting) GLP-1RAs με βασική Ινσουλίνη έχει ερευνηθεί πρόσφατα. Σε μια μελέτη συγκρίθηκε η χορήγηση συνδυασμού ινσουλίνης Glargine είτε με Albiglutide είτε με γευματικήινσουλίνη lispro. Οι ασθενείς που ελάμβαναν όλοι βασική Ινσουλίνη χωρίστηκαν τυχαία σε δύο ομάδες που η μια ελάμβανε μια φορά την εβδομάδα 30 mgalbiglutide (n = 282) και η άλλη ινσουλίνη lispro (n = 281) ενώ συνέχιζαν είτε Metformin είτε Thiazolidinedione. Μετά 26 εβδομάδες θεραπείας η A1C ήταν –0.82 και –0.66% με Albiglutide και Ινσουλίνη lispro αντίστοιχα. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι οι GLP-1RAs μπορούν να αποτελέσουν μια εναλλακτική λύση για ασθενείς που είτε αδυνατούν είτε δεν θέλουν να μπουν σε ένα σχήμα προγευματικης Ινσουλινοθεραπείας.

Προσθήκη Βασικής Ινσουλίνης σε GLP-1RΑs

Όπως έχει μελετηθεί η προσθήκη GLP-1RΑs στη Βασική Ινσουλίνη έτσι έχουν γίνει μελέτες που εξέτασαν το αποτέλεσμα της προσθήκης Βασικής Ινσουλίνης σε ασθενείς που ήδη ελάμβαναν GLP-1RΑs.

Σε μια μελέτη, 38 ασθενείς (διάρκεια Διαβήτη 8.5 χρόνια) έλαβαν Εxenatide (μέγιστη δόση 10 μg δυο φορές την ημέρα) μαζί με Μετφορμίνη για μια περίοδο εισαγωγής (run-inperiod) 8 εβδομάδων μετά την οποία τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες. Στη μία ομάδα προστέθηκε ινσουλίνη glargine σ τη δε άλλη χορηγήθηκε ινσουλίνη glargine και εικονικό φάρμακο (η exenatide διεκόπη). Μετά 24 εβ. η A1C ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της exenatide (από 7.8–6.45%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (7.8–7.3%), παρά το γεγονός ότι η στατιστική διαφορά δεν ήταν σημαντική (P = 0.06). Επιπλέον μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που συνέχισαν την exenatide (76%) πέτυχαν την τιμή στόχο της A1C <7.0% σε σχέση με την άλλη ομάδα (24%, P = 0.003).

Μια από τις μεγαλύτερες ερευνητικές εργασίες που εξέτασαν το συνδυασμό GLP-1RAs με Ινσουλίνη, ήταν η προοπτική μελέτη στην οποία συμμετείχαν 988 insulin-naïve ασθενείς με Τ2ΣΔ. Ασθενείς που δεν κατόρθωσαν να πετύχουν καλή ρύθμιση του σακχάρου με Μετφορμίνη +/- Σουλφονυλουρία έλαβαν για μια περίοδο 12 εβ (run-inperiod) ≥1,500 mg/daymetformin μαζί με liraglutide (1.8 mg μια φορά την ημέρα) και διακοπή της σουλφονυλουρίας. Το 61% των ασθενών επέτυχε το στόχο της A1C <7.0%. Μετά τη συμπλήρωση της εισαγωγικής φάσης (runperiod ), οι ασθενείς που δεν πέτυχαν το στόχο (ασθενείς μεA1C >7.0%) χωρίστηκαν τυχαία σε μία ομάδα που συνέχισε Μετφορμίνη συν liraglutide και σε μια άλλη στη οποία στο υπάρχον σχήμα προσετέθη ινσουλίνη detemir (με τιτλοποίηση ώστε το FPG να διατηρείται 72–108 mg/dl) για ακόμη 26 weeks. Στο τέλος της μελέτης παρατηρήθηκε περαιτέρω πτώση της A1C κατά –0.51% ενώ στην άλλη ομάδα δεν υπήρξε παραπέρα μείωση της A1C . Παρά την έλλειψη ομάδας ελέγχου με μόνη θεραπεία Ινσουλίνη μετά τη φάση εισαγωγής, και η οποία θα μπορούσε να ελέγξει σε ποιο βαθμό μόνο η χορήγηση Ινσουλίνης ήταν υπεύθυνη για τη μείωση της A1C, αυτή η μελέτη σε συνδυασμό με άλλες παρόμοιες ενισχύουν την άποψη ότι ο συνδυασμός αυτός είναι αποτελεσματικός.

Το όφελος της προσθήκης ινσουλίνης σε ένα GLP-1RAs επιβεβαιώθηκε και σε μια άλλη μελέτη στην οποία χορηγήθηκαν δύο διαφορετικές Ινσουλίνες (protaminatedinsulinlispro και insulinglargine) σε συνδυασμό με exenatide (διάρκεια >3 months) σε ασθενείς με Τ2ΣΔ (διάρκεια Διαβήτη 9.9 years). Παρατηρήθηκε μείωση της A1C –1.16 και –1.40% στην ομάδα της insulinlispro και insulinglargine, αντίστοιχα. Ο σχεδιασμός της μελέτης δεν περιελάμβανε ομάδα είτε μόνο με insulin είτε μόνο με exenatide.

Η επίδραση στο βάρος του σώματος.

Η αύξηση του βάρους του σώματος είναι μια συνήθης ανεπιθύμητη παρενέργεια της Ινσουλινοθεραπείας. Αντίθετα η θεραπεία με GLP-1RAs κατά κανόνα οδηγεί σε ελάττωση του βάρους του σώματος. Η βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου που επιτυγχάνεται με τη συγχορήγηση ινκρετινικών φαρμάκων επιτρέπει την ελάττωση της δόσης της Ινσουλίνης, κάτι που ενισχύει παραπέρα τη δυνατότητα των GLP-1RAs να μειώνουν το βάρος. Για παράδειγμα στη μελέτη του Yoonetal. με insulin συν exenatide, το βάρος του σώματος μειώθηκε σημαντικά από τις αρχικές τιμές, κατά –2.4 kg (P < 0.001) στους 6 μήνες και κατά –6.2 kg (P < 0.001) στους 12–18 μήνες. Ακόμη μεγαλύτερη μείωση του βάρους παρατηρήθηκε σε μια αναδρομική μελέτη σε παχύσαρκους ασθενείς με Τ2ΣΔ (n = 160). Σε αυτή τη μελέτη στους 12 μήνες μετά την έναρξη της exenatide, σε ασθενείς που ήδη ελάμβανα βασική ινσουλίνη, η μέση απώλει βάρους ήταν 12.8 kg, γεγονός που καταδεικνύει τη δυνατότητα θεραπείας υπέρβαρων και παχύσαρκων ασθενών με ΣΔΤ2 με συνδυασμό ινσουλίνης και GLP-1RAs

Η δόση της Ινσουλίνης.

Ο συνδυασμός GLP-1RAs και βασικής Ινσουλίνης προσφέρει και την προοπτική της ελάττωσης των αναγκών σε ινσουλίνη. Μια προοπτική ιδιαίτερα ελκυστική γιατί αυξάνει την πιθανότητα μείωσης του κινδύνου υπογλυκαιμίας και αύξησης του βάρους.

Στις περισσότερες μελέτες που GLP-1RAs προστέθηκε στη βασική Ινσουλίνη υπήρξε σημαντική μείωση της δόσης της Ινσουλίνης (Table 1), η οποία ανάλογα με τα χαρακτηριστικά της ομάδας των ασθενών κυμαινόταν μεταξύ 15 and 63%. Λαμβάνοντας υπ’ όψη τη σχέση ανάμεσα στη δόση της Ινσουλίνης και την αύξηση του βάρους, οι GLP-1RAs έχουν χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σαν μέθοδος ελάττωσης της δόσης της ινσουλίνης σε παχύσαρκους Τ2 Διαβητικούς. Για παράδειγμα μια μελέτη σχεδιάστηκε με σκοπό να μειώσει τη δόση της ινσουλίνης σε ασθενείς με ιδιαίτερα υψηλή αντίσταση στην ινσουλίνη και πέτυχε μείωση των ημερήσιων αναγκών κατά 28% μαζί με βελτίωση της A1C. Μερικοί ασθενείς μάλιστα μπόρεσαν να διακόψουν πλήρως τη χορήγηση Ινσουλίνης μετά την έναρξη θεραπείας με GLP-1Ras. Όμως μια μετανάλυση της ένωσης των Βρετανών Διαβητολόγων (AssociationofBritishDiabetologists) βρήκε ότι η πλήρης διακοπή της Βασικής Ινσουλίνης προκάλεσε επιδείνωση της γλυκαιμικής ρύθμισης σε ποσοστό , 50% των ασθενών. Γι’ αυτό το λόγο πλήρης διακοπή της Βασικής Ινσουλίνης δεν συνιστάται. Επίσης μια άλλη μελέτη βρήκε ότι οι μείωση της δόσης της Ινσουλίνης δεν διατηρείται μετά 12 μήνες, πιθανόν λόγω της εξελικτικής φύσης της νόσου. Σε άλλη μελέτη όπου η βασική ινσουλίνη αντικαταστάθηκε από exenatide, βρέθηκε ότι ενώ είναι δυνατόν να γίνει με επιτυχία η αντικατάσταση με GLP-1RAs σε κάποιους ασθενείς, εκείνοι με μακρότερη διάρκεια της νόσου και με μεγαλύτερες ανάγκες σε ινσουλίνη ( δηλ μικρότερη λειτουργία β-κυττάρου) ήταν σε μεγαλύτερο κίνδυνο αποτυχίας διατήρησης της ρύθμισης.

 

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ

Όπως συμβαίνει συνήθως, χρειάζεται χρόνος για να καθιερωθούν οι πιο αποτελεσματικές θεραπείες. Εν τούτοις τα μέχρι σήμερα ευρήματα των μελετών αποδεικνύουν τη συμπληρωματική δράση της Βασικής Ινσουλίνης όταν συγχορηγείται με GLP-1RAs ανεξάρτητα με τη σειρά έναρξης χορήγησης.

Η χορήγηση της βασικής ινσουλίνης προϋποθέτει τη χρήση ένεσης γεγονός που διευκολύνει στην πράξη την επιλογή χορήγησης GLP-1RΑs. Ήδη δε δοκιμάζονται έτοιμοι συνδυασμοί GLP-1RΑs και βασικής Ινσουλίνης σε μια σύριγγα. Επιπλέον παρά το γεγονός ότι η ένεση θεωρείται ένα εμπόδιο στη χορήγηση φαρμάκου παραδόξως η χορήγηση με υποδόρια ένεση GLP-1RΑs δεν φαίνεται να δυσαρεστεί τους ασθενείς.

Οι παρενέργειες από το ΓΕΣ όπως η ναυτία είναι συχνές με την έναρξη της θεραπείας με GLP-1RAs. Παρ’ όλα αυτά φαίνεται ότι είναι παροδικές και μπορούν να ελεγχθούν με τιτλοποίηση της δόσης. Σε μερικές μελέτες βρέθηκε επίσης ότι η διάρροια αποτελεί για κάποιους ασθενείς πρόβλημα. Η επιμονή των γαστρεντερικών συμπτωμάτων μπορεί να προκαλέσει πρόβλημα συμμόρφωσης στη θεραπεία..

Ανάλογα με τη στόχευση της θεραπείας, γλυκαιμία νηστείας ή μεταγευματική (FBG ή PPG), σημασία έχει το φαρμακοκινητικό προφίλ των διαφόρων GLP-1RAs . Τα βραχείας δράσης GLP-1RAs όπως η Exenatide και η Lixisenatide είναι καταλληλότερα για τη ρύθμιση της μεταγευματικής γλυκαιμίας, εν μέρει λόγω επίδρασης στην κένωση του στομάχου, ενώ τα μακράς δράσεως έχουν επίδραση στη γλυκαιμία νηστείας. Η εβδομαδιαία Exenatide και η liraglutide είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά στη μείωση της A1C και πιθανόν να ταιριάζουν καλύτερα σε ασθενείς με υψηλή A1C.

Τα στοιχεία από τις μελέτες δείχνουν ότι σε κάθε περίπτωση, η βασική ινσουλίνη μπορεί να προστεθεί στις ινκρετινικές θεραπείες και αντιστρόφως και πάντα με κλινικό όφελος. Ειδικά η προσθήκη βασικής ινσουλίνης σε ινκρετινικές θεραπείες ξεπερνά την ανάγκη της προς τα κάτω τιτλοποίησης της δόσης. Από την άλλη μεριά η προσθήκη ινκρετινικών στη βασική ινσουλίνη μπορεί να μειώσει τις ανάγκες σε ινσουλίνη και μ’ αυτό τον τρόπο τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας και να διευκολύνει τον έλεγχο του βάρους. Η τιτλοποίηση της δόσης προς τα κάτω συνιστάται τουλάχιστον όταν προστίθεται GLP-1RA. Αλλά σε κάθε περίπτωση είναι ένα βήμα εντατικοποίησης πιο αποδεκτό από τη χορήγηση προγευματικής ινσουλίνης.

Πολλές μελέτες βρήκαν πολύ μικρά ποσοστά υπογλυκαιμίας με τη χορήγηση συνδυασμού βασικής ινσουλίνης και ινκρετινικών, σε μερικές περιπτώσεις ποσοστά συγκρινόμενα με εικονικό φάρμακο (placebo) (Tables 12). Σοβαρή υπογλυκαιμία είναι σπάνια και μόνο μεμονωμένες περιπτώσεις αναφέρονται στις μελέτες.

Η Exenatide και η liraglutide , και οι δύο, ελαττώνουν την Αρτηριακή Πίεση, το βάρος σώματος και βελτιώνουν το λιπιδαιμικό προφίλ σε ασθενείς με Τ2ΣΔ. Αυτό καθιστά το συνδυασμό ινσουλίνης με ινκρετινικές θεραπείες μια ελκυστική προοπτική για ασθενείς με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Τέλος το ευνοϊκό αποτέλεσμα που έχουν οι GLP-1RAs στο βάρος του σώματος είναι ένα πλεονέκτημα στη θεραπεία των παχύσαρκων Τ2 Διαβητικών που χρειάζονται ινσουλίνη.

Η υπογλυκαιμία αποτελεί ένα μεγάλο πρόβλημα οικονομικό και ιατρικό. Τα χαμηλά ποσοστά υπογλυκαιμίας που παρατηρούνται στη συνδυαστική θεραπεία GLP-1RAs και ινσουλίνης μπορεί να βοηθήσει στην μείωση των επεισοδίων.

Τέλος αν η θεραπεία με συνδυασμό GLP-1RAs και ινσουλίνης αποδειχτεί ότι επιβραδύνει την εξέλιξη του Διαβήτη αυτό θα αποτελέσει ένα μεγάλο πλεονέκτημα στην αντιμετώπιση της νόσου.





DruckerDJ. The biology of incretin hormones. Cell Metab 2006;3:153165pmid:16517403

BuseJB et al. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2011;154:103112pmid:21138825

 

SeinoY et al GETGOAL-L Asia Study Investigators. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in Asian patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on basal insulin with or without a sulfonylurea (GetGoal-L-Asia). Diabetes Obes Metab 2012;14:910917pmid:22564709

 

FonsecaVA et al GetGoal-Mono Study Investigators. Efficacy and safety of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoal-Mono). Diabetes Care 2012;35:12251231pmid:22432104

 

RosenstockJ et al. Efficacy and safety of once-daily lixisenatide added on to titrated glargine plus oral agents in type 2 diabetes: GetGoal-Duo 1 Study (Abstract). Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A18

 

RiddleMC et al. Efficacy and safety of once-daily lixisenatide in type 2 diabetes insufficiently controlled with basal insulin ± metformin: GetGoal-L Study (Abstract). Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A251

 

RosenstockJ et alOnce-weekly GLP-1 receptor agonist albiglutide vs. titrated prandial lispro added on to titrated basal insulin glargine in type 2 diabetes (T2D) uncontrolled on glargine plus oral agents: similar glycemic control with weight loss and less hypoglycemia (Abstract). Diabetes 2012;61(Suppl. 1):A15

 

VilsbøllT et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2012;344:d7771pmid:22236411

 

AstrupA, RössnerS,Van GaalL et al.,. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2009;374:16061616pmid:19853906



Διαβάστηκε 567 φορές

Share it

Στοιχεία Επικοινωνίας

Μαιάνδρου 23
115 28, Αθήνα
+30 210 7211845

Αναζήτηση