Η απόκριση του οστικού μεταβολισμού στην θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης σε γυναίκες με Ψυχογενή Ανορεξία

Ευγενία Στεργιώτη MD,PhD, IFEP

Μαιευτήρ-Γυναικολόγος

Β΄ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, «Αρεταίειο» Νοσοκομείο, Αθήνα

H1 { margin-top: 0.19in; margin-bottom: 0.19in; direction: ltr; color: rgb(0, 0, 0); line-height: 100%; widows: 2; orphans: 2; page-break-after: auto; }H1.western { font-family: "Times New Roman",serif; }H1.cjk { font-family: "Times New Roman",serif; }H1.ctl { font-family: "Times New Roman",serif; }P { margin-bottom: 0.08in; direction: ltr; color: rgb(0, 0, 0); line-height: 100%; }P.western { font-family: "Times New Roman",serif; font-size: 12pt; }P.cjk { font-family: "Arial Unicode MS",sans-serif; font-size: 12pt; }P.ctl { font-family: "Times New Roman",serif; font-size: 12pt; }A:link { color: rgb(0, 0, 255)

Εισαγωγή

 

Η Ψυχογενής ανορεξία ( Ψ Α ) είναι μια σοβαρή διατροφική διαταραχή , αγνώστου αιτιολογίας που κατά κύριο λόγο εμφανίζεται σε έφηβες και νεαρές ενήλικες.1

 

Διεθνώς η επίπτωσή της στις νέες γυναίκες κυμαίνεται μεταξύ 0,3% - 0,5% 2, 3, 4 ενώ κατά άλλους συγγραφείς είναι μεγαλύτερη και αγγίζει το 2% 5.

 

Όμως, η μειωμένη πρόσληψη τροφής μπορεί να οδηγήσει σε αμηνόρροια, ακόμη και όταν το σωματικό βάρος είναι φαινομενικά εντός φυσιολογικών ορίων 2, στις δε έφηβες δεν είναι απαραίτητη η ελάττωσή του, μπορεί να παραμένει σταθερό κατά τη διάρκεια ενός σταδίου αναμενόμενης ανάπτυξης 6.

 

Στην πραγματικότητα τα κλινικά επακόλουθα της ΨΑ, εξαρτώνται απ' την έναρξη της νόσου σε συνάρτηση με την ήβη. Συνεπώς μπορεί να συμπεριλαμβάνονται η καθυστέρηση της εφηβείας, η πρωτοπαθής αμηνόρροια, η αναστολή της ενήβωσης -με πιθανή την αποτυχία επίτευξης του βέλτιστου ύψους- και η δευτεροπαθής αμηνόρροια 4.

 

Τα κλινικά επακόλουθα της ΨΑ σε ότι αφορά την αναπαραγωγική λειτουργία και την υγεία του εριστικού συστήματος, εξαρτώνται από την χρονική εμφάνιση της νόσου σε σχέση με την ήβη4,7

 

Ασθενείς με ΨΑ έχουν σημαντικά ελαττωμένη οστική μάζα8και οι έφηβες αυξημένο κίνδυνο για ελαττωμένη οστική πυκνότητα9,συγκρινόμενες με φυσιολογικά άτομα, κυρίως όταν η νόσος ξεκινά πριν την εφηβεία8.Τα κορίτσια που πάσχουν από ΨΑ έχουν 2-34 φορές μεγαλύτερο εφόρου ζωής κίνδυνο καταγμάτων συγκρινόμενα με τα φυσιολογικά άτομα2.Η μείωση στην οστική μάζα μπορεί να' ναι μεγαλύτερη από 25% απ' την φυσιολογική, για την ηλικία της ασθενούς και συσχετίζεται με την διάρκεια της αμηνόρροιας8.

 

Το 38% των ασθενών με ΨΑ αναπτύσσει οστεοπόρωση με αμηνόρροια διάρκειας μικρότερης των 24 μηνών4.

 

H επίτευξη της μέγιστης οστικής πυκνότητας ( optimal bone mineral deposits) κατά τη διάρκεια της παιδικής, εφηβικής και ενήλικης ζωής εξαρτάται από την αλληλεπίδραση μεταξύ ορμονών ,διατροφικών παραγόντων και τρόπου ζωής ( life style)10. To 45% αυτής επιτυγχάνεται κατά τη διάρκεια της εφηβείας11 και η έναρξη της ασθένειας σ’ αυτή την κρίσιμη περίοδο μπορεί να παρεμβαίνει στην επίτευξη της μέγιστης οστικής μάζας.

 

Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν αυτή τη διαδικασία είναι η οστική μάζα τη χρονική στιγμή της έναρξης της νόσου12,13, η φυσική δραστηριότητα και οι γενετικοί παράγοντες 12

 

Οι μελέτες σε διδύμους14,15,16 υποδεικνύουν ότι οι γενετικοί παράγοντες έχουν ουσιώδη ρόλο στην παθογένεση της οστεοπόρωσης καθώς πάνω από το 85% της κορυφαίας οστικής μάζας και της οστικής πυκνότητας (BMD) είναι γενετικά καθορισμένη17,18 και εξαρτάται από την σκελετική θέση και την ηλικία 16.

 

Πολυμορφισμοί γονιδίων και αλλήλια που πιθανά συσχετίζονται με την BMD ή τα οστεοπορωτικά κατάγματα έχουν εκτενώς μελετηθεί σε φυσιολογικό ενήλικο πληθυσμό ( διαφορετικών εθνικοτήτων), κύρια σε περι- μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, αλλά και σε φυσιολογικά παιδιά και εφήβους17,19-32.

 

Σκοπός

 

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω, και με βάση την παρατήρηση ότι η ελάττωση και ο βαθμός βλάβης της οστικής πυκνότητας, είναι σε κάποιες ανορεκτικές έφηβες ανεξάρτητοι από το εμμηνορρυσιακό status και τη διάρκεια της αμηνόρροιας, θελήσαμε να ελέγξουμε την επίδραση της γενετικής επιβάρυνσης και της ετερογένειας του οστικού μεταβολισμού στην Ψυχογενή Ανορεξία, όπως και στην πιθανή επίδραση στη διαδερμική θεραπεία υποκατάστασης.

 

Υλικό και Μέθοδος

 

Σ’ αυτή την προοπτική πιλοτική μελέτη έλαβαν μέρος 50 έφηβες ηλικίας 12 έως 21 ετών. Οι 40 ήταν πάσχουσες από ΨΑ, ενώ 10 υγιείς παρόμοιας ηλικίας, αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Για τη διάγνωση της νόσου χρησιμοποιήθηκαν τα προτεινόμενα κριτήρια της Αμερικανικής Ψυχιατρικής Εταιρείας (ΑΡΑ), DSM-V. Με την τεχνική της πυροαλληλούχισης αναλύθηκαν μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) γονιδίων που κωδικοποιούν τον υποδοχέα της βιταμίνης D(VDR), τον alpha οιστρογονικό υποδοχέα (Esr-1), τον υποδοχέα της καλσιτονίνης (CTR) και τον υποδοχέα του κολλαγόνου τύπου Ι (COL1A1), ώστε να αποσαφηνιστεί η πιθανή σχέση τους με το δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ), τις κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις οιστραδιόλης (Ε2), το πρότυπο της εμμηνορρυσίας και την οστική πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης (LBMD Z-score ).

 

Αποτελέσματα

 

Ο πληθυσμός της ομάδας των μαρτύρων είχε μικρότερο LBMD Z-score, μικρότερες συγκεντρώσεις οιστραδιόλης στον ορό, ενώ ήταν πιο πιθανό να εμφανίζει αμηνόρροια. Η συχνότητα κατανομής των γονοτύπων του CTR-Alul πολυμορφισμού, διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων, χωρίς όμως να καταδεικνύεται συσχέτιση με το LBM Z-score. Η συχνότητα κατανομής των Esr1-XbaI γονότυπων δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των 2 ομάδων, αλλά ο ΑΑ γονότυπος συσχετίστηκε με μικρότερη τιμή του LBMD Z-score (≤ -1) στην ομάδα των ασθενών. Οι φορείς του Α αλληλόμορφου, ήταν πιο πιθανό να έχουν ελαττωμένο LBMD Z-score ανεξαρτήτως των τιμών των συγκεντρώσεων της Ε2 στον ορό. Οι φορείς του G αλληλίου φάνηκε να έχουν μειωμένο κίνδυνο να εμφανίσουν οστική βλάβη στη σπονδυλική στήλη, ο οποίος εξαρτάται από τα επίπεδα της κυκλοφορούσης οιστραδιόλης.

 

Συμπεράσματα

 

Οι φορείς του Τ αλληλόμορφου (wt) του CTR-Alul εμφανίζονται σε σημαντικά αυξημένη συχνότητα στις πάσχουσες από ΨΑ, σε σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό χωρίς όμως να καταδεικνύεται συσχέτιση με την πιθανή οστική βλάβη. Οι ανορεκτικές ασθενείς με το μη μεταλλαγμένο γονότυπο του Esr-1XbaI υποδοχέα, έχουν υψηλότερο κίνδυνο να εμφανίσουν ελαττωμένη οστική πυκνότητα σε σύγκριση με αυτές που φέρουν το μεταλλαγμένο, καθώς φαίνεται να υφίσταται ένα μοντέλο γονιδιακής δοσολογίας μέσω της δράσης των αλληλίων. Οι πάσχουσες από ΨΑ που φέρουν το G αλληλόμορφο και έχουν υψηλότερες τιμές οιστραδιόλης στον ορό τους, εμφανίζουν μειωμένο κίνδυνο οστικής βλάβης. (Πιθανή προστατευτική δράση του G).

 

Συζήτηση

 

Η χαμηλή οστική πυκνότητα είναι ένας υπαρκτός κίνδυνος στην ΝΑ, καθώς το 50% των ασθενών εμφανίζει οστεοπενία σε χρονικό διάστημα 20 μηνών απ' την εμφάνιση αμηνόρροιας και το 38% πάσχει από οστεοπόρωση, σε διάστημα μικρότερο των 24 μηνών απ' την διακοπή της εμμηνορρυσίας33.

 

H πρόληψη της ελάττωσης της οστικής πυκνότητας, έχει ιδιαίτερη βαρύτητα για τον κλινικό γιατρό που ασχολείται με αυτές τις ασθενείς.

 

Γι αυτό το λόγο έχει εξεταστεί και προταθεί η χορήγηση διαφόρων σκευασμάτων 2,34με προεξάρχουσα την χορήγηση διατροφικών συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D αλλά και τη χορήγηση οιστογόνων ,ενώ άλλες θεραπείες (πχ διφωσφωνικά 34 ) δεν θεωρούνται κατάλληλες για την εφηβική ηλικία. Ειδικά για τη per os χορήγηση οιστρογόνων η διεθνής βιβλιογραφία είναι αντικρουόμενη 34-38 και μάλλον έχει εγκαταλειφθεί καθώς λόγω της περαιτέρω μείωσης του IGF-1 και της τεστοστερόνης39, οι οποίοι στην ΨΑ είναι ήδη ελαττωμένοι, δεν φαίνεται να συνεισφέρει στην αύξηση της οστικής πυκνότητας σε αυτή την κατηγορία ασθενών. Πρόσφατα δημοσιεύτηκε μια μέλετη που αφορά τη διαδερμική χορήγηση θεραπείας υποκατάστασης φυσικής οιστραδιόλης, η οποία φαίνεται να βοηθά στην αύξηση της BMD τόσο στην ΣΣ όσο και στο ισχίο στις πάσχουσες από ΨΑ 40.

 

Στην παρούσα μελέτη, οι ανορεκτικές ασθενείς που είναι φορείς του G αλληλόμορφου και που εμφανίζουν υψηλότερα κυκλοφορούντα επίπεδα οιστραδιόλης στον ορό τους, έχουν μικρότερο κίνδυνο αναφορικά με την οστική απώλεια, και ως εκ τούτου, η πρώιμη αναγνώρισή τους μπορεί να αποτελέσει το πρώτο «βήμα» για την εφαρμογή μεμονωμένων προληπτικών και θεραπευτικών επιλογών στο εγγύς μέλλον, στον τομέα της ανάσχεσης των απώτερων δυσμενών επιπτώσεων της Ψυχογενούς Ανορεξίας στον οστικό μεταβολισμό.

 



 

Βιβλιογραφία

 

1. van Elburg AA, Eijkemans MJ, Kas MJ, Themmen AP, de Jong FH, van Engeland H, Fauser BC.

 

Predictors of recovery of ovarian function during weight gain in anorexia nervosa.Fertil Steril. 2007 Apr;87(4):902-8. Epub 2007 Jan 18.

 

2.Golden NH, Carlson JL.The pathophysiology of Amenorrhea in the adolescent. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135:163-78 .

 

3.Dostálová I, Haluzík M. The role of grelin in the regulation of food intake in patients with obesity and anorexia nervosa.Physiol Res. 2009;58(2):159-70. Epub 2008 Apr 1

 

4.Jayasinghe Y, Grover SR, Zacharin M.Current concepts in bone and reproductive health in adolescents with anorexia nervosa. BJOG. 2008 Feb;115(3):304-15.

 

5.Cetković A, Djurović M, Milić N.Leptin and inhibin B as predictors of reproductive recovery in patients with anorexia nervosa during weight gain.Srp Arh Celok Lek. 2006 Nov-Dec;134(11-12):492-7.

 

6.Βασιλικό Κολέγιο Ψυχιάτρων Λονδίνο Αναφορά Συμβουλίου CR 130 Ιούλιος 2005. Οδηγίες για την διατροφική αντιμετώπιση της νευρικής ανορεξίας

 

7.Muñoz MT, Argente J. Anorexia Nervosa in female adolescents: endokrine and bone mineral density disturbances.Eur J Endocrinol. 2002 Sep;147(3):275-86.

 

8.Balasch J.Sex steroids and bone: current perspectives.Hum Reprod Update. 2003 May-Jun;9(3):207-22.

 

9. Misra M,Miller KK, Cord J, Prabhakaran R,Herzog DB,Goldstein M,Katzman DK,Klibanski A. Relationships between seroum adipokines, insulin levels, and bone density in girls with anorexia nervosa.J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jun;92(6):2046-52. Epub 2007 Mar 13.

 

10. Grinspoon S, Thomas E, Pitts S, Gross E, Mickley D, Miller K, Herzog D, Klibanski A .Prevalence and predictive factors for regional osteopenia in women with anorexia nervosa.. Ann Intern Med. 2000 Nov 21;133(10):790-4.

 

11..del Rio L, Carrascosa A, Pons F, Gusinyé M, Yeste D, Domenech FM .Bone mineral density of the lumbar spine in white Mediterranean Spanish children and adolescents: changes related to age, sex, and puberty. Pediatr Res. 1994 Mar;35(3):362-6.

 

12..Eisman JA Genetics of osteoporosis.Endocr Rev. 1999 Dec;20(6):788-804. Review.

 

13.Nicaise D, Beaumesnil M, Chaillou E, Wagner AC, Avarello G, Audran M, Giniès JL. Adolescent with anorexia nervosa: consequences on bone mineralizationArch Pediatr. 2012 Jan;19(1):17-21. Epub 2011 Dec 1.

 

14..Smith DM, Nance WE, Kang KW, Christian JC, Johnston CC Jr. Genetic factors in determining bone massJ Clin Invest. 1973 Nov;52(11):2800-8.

 

15.Kelly PJ, Hopper JL, Macaskill GT, Pocock NA, Sambrook PN, Eisman JAGenetic factors in bone turnover.J Clin Endocrinol Metab. 1991 Apr;72(4):808-13.

 

16.Kelly PJ, Nguyen T, Hopper J, Pocock N, Sambrook P, Eisman J. Changes in-axial bone density with age: a twin study. J Bone Miner Res. 1993 Jan;8(1):11-7

 

17.Berg JP, Lehmann EH, Stakkestad JA, Haug E, Halse JThe Sp1 binding site polymorphism in the collagen type I alpha 1 (COLIA1) gene is not associated with bone mineral density in healthy children, adolescents, and young adults.Eur J Endocrinol. 2000 Aug;143(2):261-5

 

18. Giguère Y, Rousseau F.The genetics of osteoporosis: 'complexities and difficulties'. Clin Genet. 2000 Mar;57(3):161-9.

 

19.Blades HZ, Arundel P, Carlino WA, Dalton A, Crook JS, Freeman JV, Bishop NJ.Collagen gene polymorphisms influence fracture risk and bone mass acquisition during childhood and adolescent growth.Bone. 2010 Nov;47(5):989-94. Epub 2010 Aug 21

 

20.Sainz J, Van Tornout JM, Sayre J, Kaufman F, Gilsanz V.Association of collagen type 1 alpha1 gene polymorphism with bone density in early childhood.J Clin Endocrinol Metab. 1999 Mar;84(3):853-5.

 

21.van der Sluis IM, de Muinck Keizer-Schrama SM, Pols HA, Lequin MH, Krenning EP, Uitterlinden AGCollagen Ialpha1 polymorphism is associated with bone characteristics in Caucasian children and young adults.Calcif Tissue Int. 2002 Nov;71(5):393-9. Epub 2002 Sep 18.

 

22.Arabi A, Zahed L, Mahfoud Z, El-Onsi L, Nabulsi M, Maalouf J, Fuleihan Gel-H.Vitamin D receptor gene polymorphisms modulate the skeletal response to vitamin D supplementation in healthy girls.Bone. 2009 Dec;45(6):1091-7. Epub 2009 Jul 30.

 

23.Katsumata K, Nishizawa K, Unno A, Fujita Y, Tokita A.Association of gene polymorphisms and bone density in Japanese girls.J Bone Miner Metab. 2002;20(3):164-9

 

24.Mølgaard C, Larnkjaer A, Cashman KD, Lamberg-Allardt C, Jakobsen J, Michaelsen .KF Does vitamin D supplementation of healthy Danish Caucasian girls affect bone turnover and bone mineralization?Bone. 2010 Feb;46(2):432-9. Epub 2009 Sep 6

 

25.Cusack S, Mølgaard C, Michaelsen KF, Jakobsen J, Lamberg-Allardt CJ, Cashman KD.Vitamin D and estrogen receptor-alpha genotype and indices of bone mass and bone turnover in Danish girls.J Bone Miner Metab. 2006;24(4):329-36.

 

26.Strandberg S, Nordström P, Lorentzon R, Lorentzon M.Vitamin D receptor start codon polymorphism ( FokI) is related to bone mineral density in healthy adolescent boys.J Bone Miner Metab. 2003;21(2):109-13.

 

27.Lorentzon M, Lorentzon R, Nordström P.Vitamin D receptor gene polymorphism is related to bone density, circulating osteocalcin, and parathyroid hormone in healthy adolescent girls.J Bone Miner Metab. 2001;19(5):302-7.

 

28.Diogenes ME, Bezerra FF, Cabello GM, Cabello PH, Mendonça LM, Oliveira Júnior AV, Donangelo CM.Vitamin D receptor gene FokI polymorphisms influence bone mass in adolescent football (soccer) players.Eur J Appl Physiol. 2010 Jan;108(1):31-8. Epub 2009 Sep 16.

 

29. Jakubowska-Pietkiewicz E, Młynarski W, Klich I, Fendler W, Chlebna-Sokół D.Vitamin D receptor gene variability as a factor influencing bone mineral density in pediatric patients.Mol Biol Rep. 2012 May;39(5):6243-50. Epub 2012 Mar 16.

 

30.Sowińska-Przepiera E, Grys E.Polymorphism of vitamin D receptor Bsm I gene and of estrogen receptor Xba I and Pvu II gene in girls and women with low bone mass.Ginekol Pol. 2000 Aug;71(8):673-9.

 

31.Lorentzon M, Lorentzon R, Bäckström T, Nordström P.Estrogen receptor gene polymorphism, but not estradiol levels, is related to bone density in healthy adolescent boys: a cross-sectional and longitudinal study.J Clin Endocrinol Metab. 1999 Dec;84(12):4597-601.

 

32.Boot AM, van der Sluis IM, de Muinck Keizer-Schrama SM, van Meurs JB, Krenning EP, Pols HA, Uitterlinden AG.Estrogen receptor alpha gene polymorphisms and bone mineral density in healthy children and young adults.Calcif Tissue Int. 2004 Jun;74(6):495-500.

 

33. Jayasinghe Y, Grover SR, Zacharin M. Current concepts in bone and reproductive health in adolescents with anorexia nervosa. BJOG. 2008 Feb;115(3):304-15.)

 

34. Misra M, Klibanski A. The neuroendocrine basis of anorexia nervosa and its impact on bone metabolism. Neuroendocrinology. 2011;93(2):65-73. Epub 2011 Jan 13.

 

35. Balasch J.Sex steroids and bone: current perspectives.Hum Reprod Update. 2003 May-Jun;9(3):207-22.

 

36. Golden NH.Eating disorders in adolescence: what is the role of hormone replacement therapy ?Curr Opin Obstet Gynecol. 2007 Oct;19(5):434-9.

 

37. Lennkh C,de Zwaan M,Bailer UStrnad A,Nagy C,el Giamal N,Vytiska E, Kasper S.Osteoporosis in anorexia nervosa.New aspects of pathogenesis and therapy.Nervenarzt. 1999 Sep;70(9):823-9.

 

38. Robinson E, Bachrach LK, Katzman DK.Use of hormone replacment therapy to reduce the risk of osteopenia in adolescent girls with anorexia nervosa. J Adolesc Health. 2000 May;26(5):343-8.

 

39. Soyka LA, Grinspoon S, Levitsky LL, Herzog DB, Klibanski A.The effects of anorexia nervosa on bone metabolism in female adolescents.J Clin Endocrinol Metab. 1999 Dec;84(12):4489-96.

 

40. Misra M, Katzman D, Miller KK, Mendes N, Snelgrove D, Russell M, Goldstein MA, Ebrahimi S, Clauss L, Weigel T, Mickley D, Schoenfeld DA, Herzog DB, Klibanski A.Physiologic estrogen replacement increases bone density in adolescent girls with anorexia nervosa.J Bone Miner Res. 2011 Oct;26(10):2430-8. doi: 10.1002/jbmr.447

 

Η απόκριση του οστικού μεταβολισμού στην θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης σε γυναίκες με Ψυχογενή Ανορεξία



Ευγενία Στεργιώτη MD,PhD, IFEP

Μαιευτήρ-Γυναικολόγος

Β΄ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, «Αρεταίειο» Νοσοκομείο, Αθήνα



Εισαγωγή

Η Ψυχογενής ανορεξία ( Ψ Α ) είναι μια σοβαρή διατροφική διαταραχή , αγνώστου αιτιολογίας που κατά κύριο λόγο εμφανίζεται σε έφηβες και νεαρές ενήλικες.1

Διεθνώς η επίπτωσή της στις νέες γυναίκες κυμαίνεται μεταξύ 0,3% - 0,5% 2, 3, 4 ενώ κατά άλλους συγγραφείς είναι μεγαλύτερη και αγγίζει το 2% 5.

Όμως, η μειωμένη πρόσληψη τροφής μπορεί να οδηγήσει σε αμηνόρροια, ακόμη και όταν το σωματικό βάρος είναι φαινομενικά εντός φυσιολογικών ορίων 2, στις δε έφηβες δεν είναι απαραίτητη η ελάττωσή του, μπορεί να παραμένει σταθερό κατά τη διάρκεια ενός σταδίου αναμενόμενης ανάπτυξης 6.

Στην πραγματικότητα τα κλινικά επακόλουθα της ΨΑ, εξαρτώνται απ' την έναρξη της νόσου σε συνάρτηση με την ήβη. Συνεπώς μπορεί να συμπεριλαμβάνονται η καθυστέρηση της εφηβείας, η πρωτοπαθής αμηνόρροια, η αναστολή της ενήβωσης -με πιθανή την αποτυχία επίτευξης του βέλτιστου ύψους- και η δευτεροπαθής αμηνόρροια 4.

Τα κλινικά επακόλουθα της ΨΑ σε ότι αφορά την αναπαραγωγική λειτουργία και την υγεία του εριστικού συστήματος, εξαρτώνται από την χρονική εμφάνιση της νόσου σε σχέση με την ήβη4,7

Ασθενείς με ΨΑ έχουν σημαντικά ελαττωμένη οστική μάζα8και οι έφηβες αυξημένο κίνδυνο για ελαττωμένη οστική πυκνότητα9,συγκρινόμενες με φυσιολογικά άτομα, κυρίως όταν η νόσος ξεκινά πριν την εφηβεία8.Τα κορίτσια που πάσχουν από ΨΑ έχουν 2-34 φορές μεγαλύτερο εφόρου ζωής κίνδυνο καταγμάτων συγκρινόμενα με τα φυσιολογικά άτομα2.Η μείωση στην οστική μάζα μπορεί να' ναι μεγαλύτερη από 25% απ' την φυσιολογική, για την ηλικία της ασθενούς και συσχετίζεται με την διάρκεια της αμηνόρροιας8.

Το 38% των ασθενών με ΨΑ αναπτύσσει οστεοπόρωση με αμηνόρροια διάρκειας μικρότερης των 24 μηνών4.

H επίτευξη της μέγιστης οστικής πυκνότητας ( optimal bone mineral deposits) κατά τη διάρκεια της παιδικής, εφηβικής και ενήλικης ζωής εξαρτάται από την αλληλεπίδραση μεταξύ ορμονών ,διατροφικών παραγόντων και τρόπου ζωής ( life style)10. To 45% αυτής επιτυγχάνεται κατά τη διάρκεια της εφηβείας11 και η έναρξη της ασθένειας σ’ αυτή την κρίσιμη περίοδο μπορεί να παρεμβαίνει στην επίτευξη της μέγιστης οστικής μάζας.

Άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν αυτή τη διαδικασία είναι η οστική μάζα τη χρονική στιγμή της έναρξης της νόσου12,13, η φυσική δραστηριότητα και οι γενετικοί παράγοντες 12

Οι μελέτες σε διδύμους14,15,16 υποδεικνύουν ότι οι γενετικοί παράγοντες έχουν ουσιώδη ρόλο στην παθογένεση της οστεοπόρωσης καθώς πάνω από το 85% της κορυφαίας οστικής μάζας και της οστικής πυκνότητας (BMD) είναι γενετικά καθορισμένη17,18 και εξαρτάται από την σκελετική θέση και την ηλικία 16.

Πολυμορφισμοί γονιδίων και αλλήλια που πιθανά συσχετίζονται με την BMD ή τα οστεοπορωτικά κατάγματα έχουν εκτενώς μελετηθεί σε φυσιολογικό ενήλικο πληθυσμό ( διαφορετικών εθνικοτήτων), κύρια σε περι- μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, αλλά και σε φυσιολογικά παιδιά και εφήβους17,19-32.

Σκοπός

Λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνω, και με βάση την παρατήρηση ότι η ελάττωση και ο βαθμός βλάβης της οστικής πυκνότητας, είναι σε κάποιες ανορεκτικές έφηβες ανεξάρτητοι από το εμμηνορρυσιακό status και τη διάρκεια της αμηνόρροιας, θελήσαμε να ελέγξουμε την επίδραση της γενετικής επιβάρυνσης και της ετερογένειας του οστικού μεταβολισμού στην Ψυχογενή Ανορεξία, όπως και στην πιθανή επίδραση στη διαδερμική θεραπεία υποκατάστασης.

Υλικό και Μέθοδος

Σ’ αυτή την προοπτική πιλοτική μελέτη έλαβαν μέρος 50 έφηβες ηλικίας 12 έως 21 ετών. Οι 40 ήταν πάσχουσες από ΨΑ, ενώ 10 υγιείς παρόμοιας ηλικίας, αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου. Για τη διάγνωση της νόσου χρησιμοποιήθηκαν τα προτεινόμενα κριτήρια της Αμερικανικής Ψυχιατρικής Εταιρείας (ΑΡΑ), DSM-V. Με την τεχνική της πυροαλληλούχισης αναλύθηκαν μονονουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs) γονιδίων που κωδικοποιούν τον υποδοχέα της βιταμίνης D(VDR), τον alpha οιστρογονικό υποδοχέα (Esr-1), τον υποδοχέα της καλσιτονίνης (CTR) και τον υποδοχέα του κολλαγόνου τύπου Ι (COL1A1), ώστε να αποσαφηνιστεί η πιθανή σχέση τους με το δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ), τις κυκλοφορούσες συγκεντρώσεις οιστραδιόλης (Ε2), το πρότυπο της εμμηνορρυσίας και την οστική πυκνότητα της σπονδυλικής στήλης (LBMD Z-score ).

Αποτελέσματα

Ο πληθυσμός της ομάδας των μαρτύρων είχε μικρότερο LBMD Z-score, μικρότερες συγκεντρώσεις οιστραδιόλης στον ορό, ενώ ήταν πιο πιθανό να εμφανίζει αμηνόρροια. Η συχνότητα κατανομής των γονοτύπων του CTR-Alul πολυμορφισμού, διέφερε σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων, χωρίς όμως να καταδεικνύεται συσχέτιση με το LBM Z-score. Η συχνότητα κατανομής των Esr1-XbaI γονότυπων δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των 2 ομάδων, αλλά ο ΑΑ γονότυπος συσχετίστηκε με μικρότερη τιμή του LBMD Z-score (≤ -1) στην ομάδα των ασθενών. Οι φορείς του Α αλληλόμορφου, ήταν πιο πιθανό να έχουν ελαττωμένο LBMD Z-score ανεξαρτήτως των τιμών των συγκεντρώσεων της Ε2 στον ορό. Οι φορείς του G αλληλίου φάνηκε να έχουν μειωμένο κίνδυνο να εμφανίσουν οστική βλάβη στη σπονδυλική στήλη, ο οποίος εξαρτάται από τα επίπεδα της κυκλοφορούσης οιστραδιόλης.

Συμπεράσματα

Οι φορείς του Τ αλληλόμορφου (wt) του CTR-Alul εμφανίζονται σε σημαντικά αυξημένη συχνότητα στις πάσχουσες από ΨΑ, σε σύγκριση με τον υγιή πληθυσμό χωρίς όμως να καταδεικνύεται συσχέτιση με την πιθανή οστική βλάβη. Οι ανορεκτικές ασθενείς με το μη μεταλλαγμένο γονότυπο του Esr-1XbaI υποδοχέα, έχουν υψηλότερο κίνδυνο να εμφανίσουν ελαττωμένη οστική πυκνότητα σε σύγκριση με αυτές που φέρουν το μεταλλαγμένο, καθώς φαίνεται να υφίσταται ένα μοντέλο γονιδιακής δοσολογίας μέσω της δράσης των αλληλίων. Οι πάσχουσες από ΨΑ που φέρουν το G αλληλόμορφο και έχουν υψηλότερες τιμές οιστραδιόλης στον ορό τους, εμφανίζουν μειωμένο κίνδυνο οστικής βλάβης. (Πιθανή προστατευτική δράση του G).

Συζήτηση

Η χαμηλή οστική πυκνότητα είναι ένας υπαρκτός κίνδυνος στην ΝΑ, καθώς το 50% των ασθενών εμφανίζει οστεοπενία σε χρονικό διάστημα 20 μηνών απ' την εμφάνιση αμηνόρροιας και το 38% πάσχει από οστεοπόρωση, σε διάστημα μικρότερο των 24 μηνών απ' την διακοπή της εμμηνορρυσίας33.

H πρόληψη της ελάττωσης της οστικής πυκνότητας, έχει ιδιαίτερη βαρύτητα για τον κλινικό γιατρό που ασχολείται με αυτές τις ασθενείς.

Γι αυτό το λόγο έχει εξεταστεί και προταθεί η χορήγηση διαφόρων σκευασμάτων 2,34με προεξάρχουσα την χορήγηση διατροφικών συμπληρωμάτων ασβεστίου και βιταμίνης D αλλά και τη χορήγηση οιστογόνων ,ενώ άλλες θεραπείες (πχ διφωσφωνικά 34 ) δεν θεωρούνται κατάλληλες για την εφηβική ηλικία. Ειδικά για τη per os χορήγηση οιστρογόνων η διεθνής βιβλιογραφία είναι αντικρουόμενη 34-38 και μάλλον έχει εγκαταλειφθεί καθώς λόγω της περαιτέρω μείωσης του IGF-1 και της τεστοστερόνης39, οι οποίοι στην ΨΑ είναι ήδη ελαττωμένοι, δεν φαίνεται να συνεισφέρει στην αύξηση της οστικής πυκνότητας σε αυτή την κατηγορία ασθενών. Πρόσφατα δημοσιεύτηκε μια μέλετη που αφορά τη διαδερμική χορήγηση θεραπείας υποκατάστασης φυσικής οιστραδιόλης, η οποία φαίνεται να βοηθά στην αύξηση της BMD τόσο στην ΣΣ όσο και στο ισχίο στις πάσχουσες από ΨΑ 40.

Στην παρούσα μελέτη, οι ανορεκτικές ασθενείς που είναι φορείς του G αλληλόμορφου και που εμφανίζουν υψηλότερα κυκλοφορούντα επίπεδα οιστραδιόλης στον ορό τους, έχουν μικρότερο κίνδυνο αναφορικά με την οστική απώλεια, και ως εκ τούτου, η πρώιμη αναγνώρισή τους μπορεί να αποτελέσει το πρώτο «βήμα» για την εφαρμογή μεμονωμένων προληπτικών και θεραπευτικών επιλογών στο εγγύς μέλλον, στον τομέα της ανάσχεσης των απώτερων δυσμενών επιπτώσεων της Ψυχογενούς Ανορεξίας στον οστικό μεταβολισμό.



Βιβλιογραφία

1. van Elburg AA, Eijkemans MJ, Kas MJ, Themmen AP, de Jong FH, van Engeland H, Fauser BC.

Predictors of recovery of ovarian function during weight gain in anorexia nervosa.Fertil Steril. 2007 Apr;87(4):902-8. Epub 2007 Jan 18.

2.Golden NH, Carlson JL.The pathophysiology of Amenorrhea in the adolescent. Ann N Y Acad Sci. 2008;1135:163-78 .

3.Dostálová I, Haluzík M. The role of grelin in the regulation of food intake in patients with obesity and anorexia nervosa.Physiol Res. 2009;58(2):159-70. Epub 2008 Apr 1

4.Jayasinghe Y, Grover SR, Zacharin M.Current concepts in bone and reproductive health in adolescents with anorexia nervosa. BJOG. 2008 Feb;115(3):304-15.

5.Cetković A, Djurović M, Milić N.Leptin and inhibin B as predictors of reproductive recovery in patients with anorexia nervosa during weight gain.Srp Arh Celok Lek. 2006 Nov-Dec;134(11-12):492-7.

6.Βασιλικό Κολέγιο Ψυχιάτρων Λονδίνο Αναφορά Συμβουλίου CR 130 Ιούλιος 2005. Οδηγίες για την διατροφική αντιμετώπιση της νευρικής ανορεξίας

7.Muñoz MT, Argente J. Anorexia Nervosa in female adolescents: endokrine and bone mineral density disturbances.Eur J Endocrinol. 2002 Sep;147(3):275-86.

8.Balasch J.Sex steroids and bone: current perspectives.Hum Reprod Update. 2003 May-Jun;9(3):207-22.

9. Misra M,Miller KK, Cord J, Prabhakaran R,Herzog DB,Goldstein M,Katzman DK,Klibanski A. Relationships between seroum adipokines, insulin levels, and bone density in girls with anorexia nervosa.J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jun;92(6):2046-52. Epub 2007 Mar 13.

10. Grinspoon S, Thomas E, Pitts S, Gross E, Mickley D, Miller K, Herzog D, Klibanski A .Prevalence and predictive factors for regional osteopenia in women with anorexia nervosa.. Ann Intern Med. 2000 Nov 21;133(10):790-4.

11..del Rio L, Carrascosa A, Pons F, Gusinyé M, Yeste D, Domenech FM .Bone mineral density of the lumbar spine in white Mediterranean Spanish children and adolescents: changes related to age, sex, and puberty. Pediatr Res. 1994 Mar;35(3):362-6.

12..Eisman JA Genetics of osteoporosis.Endocr Rev. 1999 Dec;20(6):788-804. Review.

13.Nicaise D, Beaumesnil M, Chaillou E, Wagner AC, Avarello G, Audran M, Giniès JL. Adolescent with anorexia nervosa: consequences on bone mineralizationArch Pediatr. 2012 Jan;19(1):17-21. Epub 2011 Dec 1.

14..Smith DM, Nance WE, Kang KW, Christian JC, Johnston CC Jr. Genetic factors in determining bone massJ Clin Invest. 1973 Nov;52(11):2800-8.

15.Kelly PJ, Hopper JL, Macaskill GT, Pocock NA, Sambrook PN, Eisman JAGenetic factors in bone turnover.J Clin Endocrinol Metab. 1991 Apr;72(4):808-13.

16.Kelly PJ, Nguyen T, Hopper J, Pocock N, Sambrook P, Eisman J. Changes in-axial bone density with age: a twin study. J Bone Miner Res. 1993 Jan;8(1):11-7

17.Berg JP, Lehmann EH, Stakkestad JA, Haug E, Halse JThe Sp1 binding site polymorphism in the collagen type I alpha 1 (COLIA1) gene is not associated with bone mineral density in healthy children, adolescents, and young adults.Eur J Endocrinol. 2000 Aug;143(2):261-5

18. Giguère Y, Rousseau F.The genetics of osteoporosis: 'complexities and difficulties'. Clin Genet. 2000 Mar;57(3):161-9.

19.Blades HZ, Arundel P, Carlino WA, Dalton A, Crook JS, Freeman JV, Bishop NJ.Collagen gene polymorphisms influence fracture risk and bone mass acquisition during childhood and adolescent growth.Bone. 2010 Nov;47(5):989-94. Epub 2010 Aug 21

20.Sainz J, Van Tornout JM, Sayre J, Kaufman F, Gilsanz V.Association of collagen type 1 alpha1 gene polymorphism with bone density in early childhood.J Clin Endocrinol Metab. 1999 Mar;84(3):853-5.

21.van der Sluis IM, de Muinck Keizer-Schrama SM, Pols HA, Lequin MH, Krenning EP, Uitterlinden AGCollagen Ialpha1 polymorphism is associated with bone characteristics in Caucasian children and young adults.Calcif Tissue Int. 2002 Nov;71(5):393-9. Epub 2002 Sep 18.

22.Arabi A, Zahed L, Mahfoud Z, El-Onsi L, Nabulsi M, Maalouf J, Fuleihan Gel-H.Vitamin D receptor gene polymorphisms modulate the skeletal response to vitamin D supplementation in healthy girls.Bone. 2009 Dec;45(6):1091-7. Epub 2009 Jul 30.

23.Katsumata K, Nishizawa K, Unno A, Fujita Y, Tokita A.Association of gene polymorphisms and bone density in Japanese girls.J Bone Miner Metab. 2002;20(3):164-9

24.Mølgaard C, Larnkjaer A, Cashman KD, Lamberg-Allardt C, Jakobsen J, Michaelsen .KF Does vitamin D supplementation of healthy Danish Caucasian girls affect bone turnover and bone mineralization?Bone. 2010 Feb;46(2):432-9. Epub 2009 Sep 6

25.Cusack S, Mølgaard C, Michaelsen KF, Jakobsen J, Lamberg-Allardt CJ, Cashman KD.Vitamin D and estrogen receptor-alpha genotype and indices of bone mass and bone turnover in Danish girls.J Bone Miner Metab. 2006;24(4):329-36.

26.Strandberg S, Nordström P, Lorentzon R, Lorentzon M.Vitamin D receptor start codon polymorphism ( FokI) is related to bone mineral density in healthy adolescent boys.J Bone Miner Metab. 2003;21(2):109-13.

27.Lorentzon M, Lorentzon R, Nordström P.Vitamin D receptor gene polymorphism is related to bone density, circulating osteocalcin, and parathyroid hormone in healthy adolescent girls.J Bone Miner Metab. 2001;19(5):302-7.

28.Diogenes ME, Bezerra FF, Cabello GM, Cabello PH, Mendonça LM, Oliveira Júnior AV, Donangelo CM.Vitamin D receptor gene FokI polymorphisms influence bone mass in adolescent football (soccer) players.Eur J Appl Physiol. 2010 Jan;108(1):31-8. Epub 2009 Sep 16.

29. Jakubowska-Pietkiewicz E, Młynarski W, Klich I, Fendler W, Chlebna-Sokół D.Vitamin D receptor gene variability as a factor influencing bone mineral density in pediatric patients.Mol Biol Rep. 2012 May;39(5):6243-50. Epub 2012 Mar 16.

30.Sowińska-Przepiera E, Grys E.Polymorphism of vitamin D receptor Bsm I gene and of estrogen receptor Xba I and Pvu II gene in girls and women with low bone mass.Ginekol Pol. 2000 Aug;71(8):673-9.

31.Lorentzon M, Lorentzon R, Bäckström T, Nordström P.Estrogen receptor gene polymorphism, but not estradiol levels, is related to bone density in healthy adolescent boys: a cross-sectional and longitudinal study.J Clin Endocrinol Metab. 1999 Dec;84(12):4597-601.

32.Boot AM, van der Sluis IM, de Muinck Keizer-Schrama SM, van Meurs JB, Krenning EP, Pols HA, Uitterlinden AG.Estrogen receptor alpha gene polymorphisms and bone mineral density in healthy children and young adults.Calcif Tissue Int. 2004 Jun;74(6):495-500.

33. Jayasinghe Y, Grover SR, Zacharin M. Current concepts in bone and reproductive health in adolescents with anorexia nervosa. BJOG. 2008 Feb;115(3):304-15.)

34. Misra M, Klibanski A. The neuroendocrine basis of anorexia nervosa and its impact on bone metabolism. Neuroendocrinology. 2011;93(2):65-73. Epub 2011 Jan 13.

35. Balasch J.Sex steroids and bone: current perspectives.Hum Reprod Update. 2003 May-Jun;9(3):207-22.

36. Golden NH.Eating disorders in adolescence: what is the role of hormone replacement therapy ?Curr Opin Obstet Gynecol. 2007 Oct;19(5):434-9.

37. Lennkh C,de Zwaan M,Bailer UStrnad A,Nagy C,el Giamal N,Vytiska E, Kasper S.Osteoporosis in anorexia nervosa.New aspects of pathogenesis and therapy.Nervenarzt. 1999 Sep;70(9):823-9.

38. Robinson E, Bachrach LK, Katzman DK.Use of hormone replacment therapy to reduce the risk of osteopenia in adolescent girls with anorexia nervosa. J Adolesc Health. 2000 May;26(5):343-8.

39. Soyka LA, Grinspoon S, Levitsky LL, Herzog DB, Klibanski A.The effects of anorexia nervosa on bone metabolism in female adolescents.J Clin Endocrinol Metab. 1999 Dec;84(12):4489-96.

40. Misra M, Katzman D, Miller KK, Mendes N, Snelgrove D, Russell M, Goldstein MA, Ebrahimi S, Clauss L, Weigel T, Mickley D, Schoenfeld DA, Herzog DB, Klibanski A.Physiologic estrogen replacement increases bone density in adolescent girls with anorexia nervosa.J Bone Miner Res. 2011 Oct;26(10):2430-8. doi: 10.1002/jbmr.447















Διαβάστηκε 608 φορές

Share it

Στοιχεία Επικοινωνίας

Μαιάνδρου 23
115 28, Αθήνα
+30 210 7211845

Αναζήτηση