Ο ρόλος της εντερικής χλωρίδας στην εμφάνιση παχυσαρκίας και Σακχαρώδους Διαβήτου Τύπου ΙΙ

ΙωάννηςΚ. Τριανταφυλλίδης

Inflammatory Bowel Disease Unit, IASO General Hospital, Athens.

P { margin-bottom: 0.08in; direction: ltr; color: rgb(0, 0, 0); widows: 2; orphans: 2; }A:link { color: rgb(0, 0, 255); }

  1. Εισαγωγή

 

H εντερική χλωρίδα του ανθρώπου μελετάται εντατικώς την τελευταία δεκαετία. Σε αυτό αποφασιστική υπήρξε η συμβολή της γονιδιωματικής αλλά και της βιοπληροφορικής.

 

Με τον όρο μικροβίωμα του ανθρώπου εννοούμε το σύνολο των γονιδίων των μικροβίων που επιβιώνουν στις κοιλότητες του ανθρωπίνου σώματος. Το οικοσύστημα αυτό αποτελείται από πλέον των 1000 βακτηριδιακά κύτταρα εκ των οποίων περίπου 500 γένη απαρτίζουν την εντερική μικροχλωρίδα του ανθρώπινου μικροβιώματος.

 

Η σημασία των μικροβίων του εντέρου είναι μεγάλη όχι μόνο όσον αφορά στη σχέση τους με διάφορα νοσήματα, αλλά και όσον αφορά στην ομαλή λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή.

 

Είναι ενδιαφέρον ότι το εντερικό μικροβίωμα διαφέρει μεταξύ των διαφόρων ατόμων ανεξαρτήτως φύλου και ηλικίας, έτσι ώστε να υποστηρίζεται από πολλούς ότι κάθε άτομο έχει ιδιαίτερη μικροβιακή χλωρίδα η οποία και το χαρακτηρίζει.

 

Η εντερική μικροχλωρίδα μεταβάλλεται κατά τα διάφορα στάδια της ζωής ενός ατόμου. Κατά την γέννηση το στείρο μικροβίων νεογνό αποικίζεται από μικρόβια του γεννητικού συστήματος της μητέρας σε περίπτωση φυσιολογικού τοκετού, ενώ σε περίπτωση καισαρικής τομής η σύνθεση της εντερικής μικροχλωρίδας διαφέρει. Μετά τον πρώτο χρόνο της ζωής, το εντερικό μικροβίωμα μεταβάλλεται προς αυτό των νεαρών ενηλίκων συμβάλλοντας στην φυσιολογική ανοσολογική ωρίμανση του ατόμου.

 

 

 

  1. Ο ρόλος του μικροβιώματος του ανθρώπου στην πρόκληση παχυσαρκίας

 

H αιτιοπαθογένεση της παχυσαρκίας είναι αρκετά περίπλοκη. Οι παράγοντες που εμπλέκονται στην παθογένεια της είναι γενετικοί και περιβαλλοντικοί, οι οποίοι τελικώς εμπλέκονται και με το ανοσοποιητικό σύστημα.

 

Στη διάρκεια της τελευταίας δεκαετίας έχει διαπιστωθεί σε πειραματόζωα και στον άνθρωπο ότι η εντερική χλωρίδα των παχυσάρκων ατόμων διαφέρει σημαντικά από αυτήν των αδυνάτων.

 

Μελέτες σε πειραματόζωα (ποντικούς) έχουν αποδείξει ότι το εντερικό μικροβίωμα αποτελείται κατά κύριο λόγο από δύο φύλα, τα Bacteroidetes και τα Firmicutes. Τα αποτελέσματα των μελετών έδειξαν ότι τα παχύσαρκα ζώα είχαν >50% υψηλότερη αναλογία Firmicutes/Bacteriodetes, πιθανώς επειδή τα Firmicutesμεταβολίζουν αποτελεσματικότερα τις πηγές ενέργειας συγκριτικώς με τα Bacteroidetes. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την καλύτερη απορρόφηση θερμίδων και συνεπώς την αύξηση του σωματικού βάρους. Άλλα πειράματα σε ποντικούς έδειξαν ότι ο αποικισμός germ-free (στείρων) μικροβίων με μικροβίωμα προερχόμενο από παχύσαρκους ποντικούς είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του βάρους τους παρά το γεγονός ότι η διατροφή τους δεν είχε μεταβληθεί.

 

Διαπιστώθηκε ακόμη ότι σε πειραματόζωα η απενεργοποίηση του υποδοχέα TLR5 (διαμεμβρανική πρωτεΐνη που εκφράζεται στον εντερικό βλεννογόνο και η οποία ασκεί πρωτεύοντα ρόλο στην innate (έμφυτη) ανοσία αναγνωρίζοντας τμήματα των βακτηριδίων (βλεφαρίδες), προκάλεσε σοβαρή παχυσαρκία και πρόκληση μεταβολικού συνδρόμου. Φαίνεται ότι η απενεργοποίηση του TLR5 επάγει μεταβολές στην εντερική μικροχλωρίδα οι οποίες στη συνέχεια προκαλούν χαμηλόβαθμη φλεγμονώδη διεργασία.

 

Παρόμοια αποτελέσματα διαπιστώθηκαν και στους ανθρώπους. Φαίνεται ότι «μικροβίωμα της παχυσαρκίας» επάγει την αύξηση του βάρους μέσω αυξήσεως της ικανότητος του ξενιστή να απορροφά περισσότερες θερμίδες από την τροφή που υφίσταται πέψη. Επί πλέον η εντερική μικροχλωρίδα επηρεάζει τον μεταβολισμό των επιθηλιακών κυττάρων του εντερικού βλεννογόνου επιδρώντας στην κατανάλωση και την αποθήκευση ενέργειας.

 

Φαίνεται όμως ότι και άλλοι μηχανισμοί εμπλέκονται στην πρόκληση παχυσαρκίας μέσω μεταβολών του μικροβιώματος του εντέρου. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι η εντερική χλωρίδα επάγει χαμηλού βαθμού φλεγμονή μέσω των λιποπολυσακχαριτών, καθώς και ότι μεταβολές γονιδίων του ξενιστή εμπλέκονται στην κατανάλωση και αποθήκευση ενέργειας.

 

 

 

  1. Ο ρόλος του μικροβιώματος του εντέρου στην πρόκληση σακχαρώδους διαβήτου τύπου ΙΙ (ΣΔΙΙ)

 

Ο ΣΔΙΙ είναι συνέπεια της αυξημένης παραγωγής γλυκόζης στο ήπαρ, μειωμένης έκκρισης και δραστικότητος της ινσουλίνης, καθώς και μειωμένης έκκρισης γλυκαγόνου και ινκρετινών. Κοινό χαρακτηριστικό παχυσαρκίας και ΣΔΙΙ είναι η ύπαρξη χαμηλού βαθμού φλεγμονής στο ήπαρ, στους μύες και στον λιπώδη ιστό η οποία χαρακτηρίζεται από αύξηση πολλών φλεγμονωδών κυτταροκινών (IL-6, IL-1, TNF-α)

 

Η αύξηση του βάρους αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα χαμηλού βαθμού φλεγμονής. Έχει διαπιστωθεί ότι η αύξηση του λιπώδους ιστού λόγω αυξημένης ενεργειακής πρόσληψης αυξάνει την παραγωγή TNF-α, ενώ προκαλεί υπερέκκριση χημειοτακτικών παραγόντων που έχουν ως αποτέλεσμα διήθηση του λιπώδους ιστού από μακροφάγα και αύξηση της έκκρισης IL-6 & IL-1

 

Το εντερικό μικροβίωμα συμβάλλει στην εμφάνιση ΣΔΙΙ. Ασθενείς με ΣΔΙΙ χαρακτηρίζονται από μείωση του αριθμού των Clostridiales (Roseburiaspecies& Faecalibacteriumprausnitzii), τα οποία παράγουν βουτυρικό οξύ. Στο νεανικό διαβήτη υπάρχουν μεταβολές στην ποσότητα των Bifidobacterium, Lactobacillus & Clostridium, καθώς και μείωση του λόγου Firmicutes/ Bacteroidetesτου μικροβιώματος του εντέρου

 

Σε ασθενείς με ΣΔΙΙ ο αριθμός των βακτηριδίων που συμβάλλουν στην ακεραιότητα του εντερικού φραγμού είναι μειωμένος συγκριτικώς με φυσιολογικά άτομα.

 

Οι μηχανισμοί που συνδέουν μεταβολές του μικροβιώματος του εντέρου με αντίσταση στην ινσουλίνη και ΣΔΙΙ περιλαμβάνουν ενδοτοξιναιμία, μεταβολή στην έκκριση incretins και μείωση της παραγωγής βουτυρικού οξέος

 

Οι λιποπολυσακχαρίδες (LPS) είναι ενδοτοξίνες που ανευρίσκονται στην εξωτερική μεμβράνη των Gram-negative βακτηριδίων. Προκαλούν ενδοτοξιναιμία η οποία χαρακτηρίζεται από παραγωγή και απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτταροκινών. Αύξηση της LPS στον ορό προκαλεί μεταβολές στη αναλογία Gram-negative βακτηριδίων στο έντερο και διαταραχές στην εντερική διαπερατότητα οι οποίες σχετίζονται με τον βαθμό αντίστασης στην ινσουλίνη.

 

Έχει παρατηρηθεί αύξηση των επιπέδων της LPS σε άτομα με αυξημένη πρόσληψη λίπους. Όμοια αποτελέσματα έχουν παρατηρηθεί και σε ποντικούς διατρεφόμενους με φυσιολογική δίαιτα. Η LPS απορροφάται από τα εντεροκύτταρα και μεταφέρεται στο πλάσμα συνεζευγμένη με χυλομικρά. Επομένως η λιπαρή δίαιτα συνοδεύεται από αυξημένη απορρόφηση LPS η οποία με τη σειρά της προκαλεί μεταβολές του μικροβιώματος του εντέρου (μείωση της ομάδος του EubacteriumrectaleC. coccoides, των Gram-negativeBacteroides και των Bifidobacterium). Ο καταρράκτης των γεγονότων που προκύπτει από την LPS μέσω των Toll-like υποδοχέων 4 (TLR4) μειώνει την λειτουργία των β κυττάρων του παγκρέατος μέσω μείωσης της έκκρισης ινσουλίνης.

 

Η LPS συνδέεται με τον υποδοχέα CD14/TLR4 που υπάρχει στα μακροφάγα προκαλώντας αύξηση της έκκρισης φλεγμονωδών κυτταροκινών. Ακόμη επάγει την έκφραση του NFB και την ενεργοποίηση του μονοπατιού του MAPK (mitogen-activatedproteinkinase) στα λιποκύτταρα. Η χορήγηση LPS σε ποντικούς με γενετική απουσία του υποδοχέα CD14/TLR4 δεν προκαλεί τα μεταβολικά χαρακτηριστικά που περιγράφηκαν (πρόκληση παχυσαρκίας ή ΣΔΙΙ)

 

Είναι ενδιαφέρουσα η παρατήρηση σύμφωνα με την οποία η χορήγηση προβιοτικών και prebiotics ασκεί προστατευτική δράση στο ΣΔ και σε άλλα μεταβολικά νοσήματα. Τροποποίηση της εντερικής χλωρίδος παχυσάρκων ποντικών μέσω χορήγησης prebiotics αποκαθιστά την εντερική διαπερατότητα και μειώνει την προκαλούμενη από την LPS ενδοτοξιναιμία, καθώς και την ηπατική και συστηματική φλεγμονή.

 

Αύξηση των Bifidobacteriumspp. τροποποιεί την φλεγμονή σε παχύσαρκους ποντικούς μέσω αύξησης της παραγωγής incretins όπως του glucagon-likepeptide (GLP), που έχει ως αποτέλεσμα μείωση της εντερικής διαπερατότητος. Η αύξηση των Bifidobacteriumspp. που προκαλείται από prebiotics συνοδεύεται από αύξηση της έκκρισης GLP1 και πεπτιδίου YY στο έντερο . Τα δύο αυτά μόρια έχουν ευνοϊκή δράση μειώνοντας της αντίσταση στην ινσουλίνη και την λειτουργικότητα των β-κυττάρων. Η τροποποίηση του μικροβιώματος από prebiotics αυξάνει την παραγωγή GLP2 στο παχύ έντερο με αποτέλεσμα αύξηση της έκφρασης του zonulaoccludens-1 (ZO-1), που αποκαθιστά την εντερική διαπερατότητα μειώνοντας την LPS του πλάσματος

 

Τέλος, άτομα με ΣΔΙΙ παρουσιάζουν βαθμό εντερικής δυσβίωσης με αύξηση δυνητικών εντεροπαθογόνων (ευκαιρισιακές λοιμώξεις) όπως πχ μείωση των βακτηριδίων που παράγουν βουτυρικό οξύ (C. coccoides& Eubacteriumrectale). Επομένως τα βακτηρίδια τα οποία παράγουν βουτυρικό οξύ προστατεύουν από την εμφάνιση εντερικής δυσβίωσης, η έλλειψη των οποίων μπορεί να συμβάλλει στην εμφάνιση πολλών νοσημάτων.

 

 

 

  1. Συμπέρασμα

 

Στην παθογένεια των μεταβολικών νοσημάτων συμμετέχουν πολλοί παράγοντες όπως αυξημένη πρόσληψη ενέργειας, μειωμένη φυσική δραστηριότητα και γενετική προδιάθεση. Στη διάρκεια των προηγούμενων ετών εδραιώθηκε η άποψη σύμφωνα με την οποία η εντερική χλωρίδα παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της ενεργειακής ισορροπίας και του σωματικού βάρους.

 

Η αιτιοπαθογενετική συσχέτιση μεταξύ μικροβιώματος και ανθρώπινης παχυσαρκίας χρειάζεται περαιτέρω επιβεβαίωση. Χρειάζεται να διενεργηθούν και άλλες μελέτες οι οποίες θα αφορούν σε όλα τα είδη του μικροβιακού πληθυσμού του εντέρου σε συνδυασμό με άλλους «confoundingfactors» όπως ηλικία, φύλο, εθνικότητα, δίαιτα και γενετικοί παράγοντες, έτσι ώστε να μπορέσουμε να χρησιμοποιήσουμε το μικροβίωμα του εντέρου ως μία νέα διαγνωστική και θεραπευτική στρατηγική στην παχυσαρκία και τον ΣΔΙΙ.

 

 

 

  1. Επιλεγμένες βιβλιογραφικές αναφορές

 

  • Α.-Φ.A. Μεντής, Φ. Γύπας, Α.Φ. Μεντής. Ανθρώπινο μικροβίωμα του εντέρου: O ρόλος του στην υγεία και στη νόσο. ΑρχείαΕλληνικήςΙατρικής. 2013; 30:272-288.

  • Kotzampassi K, Giamarellos-Bourboulis EJ, Stavrou G. Obesity as a consequence of gut bacteria and diet interactions. Hindawi Publishing Corporation. ISRN Obesity, Volume 2014, Article ID 651895, 8 pages. http://dx.doi.org/10.1155/2014/651895

  • Moreno-Indias I, Cardona F, Tinahones FJ, Queipo-Ortuño I.Impact of the gut microbiota on the development of obesity and type 2 diabetes mellitus. Frontiers in Microbiology published: 29 April 2014 doi: 10.3389/fmicb.2014.00190.

 

Διαβάστηκε 2044 φορές

Share it

Νέα & Ενημερώσεις

Στοιχεία Επικοινωνίας

Μαιάνδρου 23
115 28, Αθήνα
+30 210 7211845

Αναζήτηση